北方的戰火只是局部沖突。
而大明的變化，讓劉元昭十分關注。
關寧軍幾次進攻北京城，而劉進忠也適時出兵攻打薊州。
而這時候京畿附近出現大疫，再加上旱災，及十萬大軍的補給十分困難。
崇禎顧不得許多，最終決議擁兵南下。
此時的河南又遇上了災荒，百姓民不聊生，可以吃的已經吃光了，最后只剩下吃人了。
李自成前年領兵幾千殺到商洛山，再次被官軍圍困，值此生死存亡之際，他提出了均田免賦的口號。
很快就在河南拉起了隊伍，百姓們紛紛高唱：“吃他娘，著他娘，吃著不夠有闖王。不當差，不納糧，大家快活過一場。”
李自成再度死灰復燃。
而張獻忠在崇禎十二年（1639年）五月，在谷城重舉義旗很快打垮守備谷城官軍，殺了縣令阮之鈿和巡按御史林銘球，拆毀城垣，劫庫縱囚。
明朝監軍道張大經和馬廷寶、徐起祚被迫投降。張獻忠離開谷城時，把官府上下大小官員向他索賄的名單、數字和時間，都詳細地寫在城內外的墻壁上，使百姓看清了明朝政治的腐朽。
張獻忠再起時，羅汝才、馬守應部也起而響應，并到谷城與張獻忠會合。
隱伏在商雒山中的李自成也重整旗鼓，經湖北鄖、均地區進入河南。農民起義的烽火，又一次在中原大地上燃燒起來。
熊文燦得知農民軍再起的消息，立即調左良玉和羅岱領兵追剿。
張獻忠將大軍埋伏在房縣以西的羅猴山，張網布陣，并派出一支隊伍佯攻敗退，引誘官軍入山，伏兵圍攻，官軍一萬多人全部潰散，羅岱被活捉，左良玉丟盔棄甲，伏鞍而逃，連軍符印信也丟失了。
崇禎帝一怒之下，撤了熊文燦的職，并予逮殺；左良玉降三級，帶罪隨軍立功。接著，改派大學士、兵部尚書楊嗣昌督師，總督以下并聽節制，再次展開對農民軍的大規模圍剿。
楊嗣昌一到襄陽，就拋出他策劃的“四正”、“六隅”、“十面張網”的戰略。
會師十萬，并檄河南、四川、陜西、鄖陽諸撫鎮將領，分扼沖要，主要任務是全力圍剿張獻忠和李自成。
起初，張獻忠不了解情況，接連失利，非常被動。后來通過情報摸清了官軍底細，張獻忠說服羅汝才，兩軍聯合，加強了農民軍的力量。
農民軍“以走制敵”、“避實擊虛”、出沒無常的戰術對付官軍。同時，張獻忠加強了情報工作，派出很多機靈的軍士扮成商人小販，四處探聽消息。
老百姓也常把官軍的動向告訴農民軍，還常給張獻忠的隊伍做向導。
因此，能及時掌握敵情，迅速采取軍事行動，打得官軍措手不及。然后迅速轉移，使官軍摸不清農民軍的去向，難以追擊。
官軍的主力部隊不是撲空，就是遭到埋伏而損兵折將。但是，農民軍被困在官軍的包圍圈里非常不利，隨時都有被圍殲的危險。
為此，張獻忠認為必須徹底粉碎官軍的圍剿計劃，跳出圈外去作戰，才能更有力地打擊官軍。
十三年閏正月，張獻忠在枸坪關被左良玉擊敗，率部突入四川。入川途中，在太平縣的瑪瑙山又受到鄭崇儉和左良玉的夾擊，傷亡慘重。
接著又受到湖廣軍、四川軍和陜西軍的追擊堵截，農民軍連受重創，退居興安歸州山中，又被左良玉等軍圍住，農民軍陷于困境。
為此，張獻忠利用楊嗣昌和左良玉的矛盾，派人攜重寶賄左良玉，說：“正是因為我的存在，朝廷才重用你，你的部下亂殺無辜，朝中早有人看在眼里，如果我不在了，那么離你死也不遠了。”
左良玉斗志松懈，張獻忠乘機收聚散亡，在山民的幫助下，走出興安，與羅汝才等部會合。
張獻忠又利用四川巡撫邵捷春和楊嗣昌之間的矛盾，集中兵力，猛攻邵捷春防守的新寧（今四川開江）。
邵捷春根本沒有想到農民軍如此神速，官軍一觸即潰。農民軍突破新寧防線后，順利地進入了四川。
農民軍的入川，打破了楊嗣昌的圍剿計劃，并在軍事上也從防御轉入了進攻。楊嗣昌剛愎自用，滿以為官軍已把張獻忠、羅汝才等部包圍在鄂、川、陜三省交界地區，勝利在握了。但實際上是面對軍令，從總督到將帥。再到士兵。幾乎是無人去執行。