1822年10月，雷西德-穆罕默德帕夏率領的一萬多人的土耳其軍隊，在一支艦隊的幫助下，一起圍攻了邁索隆吉翁，最初守軍只有幾百人，但是他們一邊頑強抵抗，一邊用談判來拖延時間，最終，從南方的伯羅奔尼撒半島，有上千援軍趕到了要塞當中，然后他們一起在當年年底挫敗了土耳其軍隊的進攻。
土耳其人并不甘心失敗，在1823年9月，他們又集結了一支軍隊，然后對邁索隆吉翁發動了第二次進攻。
然而由于土耳其軍隊內部的**和懈怠，他們的進攻組織得非常混亂，而守軍和上次一樣，用堅強的防御，挫敗了他們的每次進攻。
兩個月之后，隨著冬天的到來，土耳其軍隊不得不悻悻然地撤退了。
在抵擋住土耳其軍隊的兩輪進剿之后，邁索隆吉翁名聲大噪，成為了整個歐洲支持希臘獨立事業的人們心中的圣地。
隨后不久，大詩人拜倫也來到了這里，他雄心勃勃，一心想要為希臘獨立貢獻自己的一切，闖下一番大事業。
他在這里安頓好了之后，散盡家財招募了一支小型軍隊，然后制定了一個進攻計劃，想要以這里為基地，去攻占納夫帕克托斯，徹底解放希臘北部。
然而拜倫沒想到，自己不久之后就于1824年4月病死在了這里，他的計劃也就因此胎死腹中（當然，就算他想要去執行，憑借他薄弱的兵力，也未必能夠實現）。
就在拜倫死后不久，1825年春天，不甘心失敗的土耳其軍隊再次來圍攻希臘人，而這一次，領軍的將領則是第一次圍攻當中鎩羽而歸的雷西德-穆罕默德帕夏。
在出兵時，蘇丹對這位帕夏下了死命令，“要么攻下邁索隆吉翁，要么就砍下你的腦袋“——蘇丹絕對不會容忍第三次圍攻失敗。
雷西德-穆罕默德帕夏帶著手下的兩萬大軍，再次來到了邁索隆吉翁城下，開始第三次圍攻戰役。
于是一段慘烈的交戰也就此開始了。
也許是因為蘇丹威脅的緣故，這一次帕夏非常賣力，立即讓他的手下圍繞著邁索隆吉翁的正面修建了許多戰壕，然后通過戰壕讓自己的部下逐漸逼近要塞，伺機發動進攻。
然而要塞中的希臘守軍，盡管兵力遠遠遜于土耳其軍隊，但是他們知道他們是在為自己的生命、自己的家園而戰，因此他們還是同之前一樣拼命抵抗，每當防線出現一個缺口時，守軍就會發動兇猛的反擊，將敵軍擊退，而邁索隆吉翁的所有平民，無論男女，也都在夜里一起工作，幫助守軍填補缺口。
就這樣，盡管雷西德-穆罕默德帕夏帶著部下發動了多輪進攻，卻還是一籌莫展，幾個月時間里他進展寥寥，根本無法摧垮守軍的意志。
時間到了1825年秋天，這一次土耳其人多了一個盟軍——埃及的阿里帕夏也派兵一起參與了這次遠征，埃及軍隊加入戰爭之后，原本就已經因為內訌而實力大損的希臘獨立軍形勢更加不妙，埃及軍隊作為生力軍，幾乎橫掃了整個希臘。
而到了1826年1月，阿里帕夏的兒子易卜拉欣帶著1萬人左右的埃及軍隊加入到了對邁索隆吉翁的圍攻當中，他的軍隊還帶著大量大炮，甚至還有一支小型的海上艦隊支援。
原本在圍攻當中已經筋疲力盡的土耳其軍隊，這一次又重新振奮了精神，在土耳其和埃及軍官們的命令下，圍城軍隊又發動了多次進攻，數千枚炮彈將要塞當中的民居幾乎橫掃一空，而海上的炮艦也協同助陣，一同摧殘著守軍的意志。
借助著陸海上的優勢，土耳其人終于控制了邁索隆吉翁的所有供應線，而且在長達一年的圍攻戰當中，守軍的儲備也已經消耗殆盡了，饑餓無可避免地降臨到了這些希臘人頭上。