陸遜是在東吳赤烏八年去世的，陸遜去世之后，陸抗便被任命為建武校尉，領其父陸遜部眾五千人，駐守武昌。。
起初陸抗的才干并不為世人所知，由于孫遜在江東的聲名顯赫，功勛卓著，許多的人都把陸抗當做是一個籍著父蔭而攀升起來的官二代，加之陸家本來就是江東大族，陸抗就算是統領兵馬，也未能得到江東人的信任。
其時陸遜病逝之時，孫權還在位，由于陸遜曾參與到二宮之爭之中，未能獨善其身，孫權深惡之，只是由于陸遜生前威名太重，孫權也拿他無可奈何，但陸遜死后，孫權對陸家的態度一百八十度的大轉彎，頗有點秋后算帳的味道，還拿出以前楊竺告發其父的二十條罪狀，與陸抗核實。陸抗逐條對答，為父辯白，不卑不亢，據理力爭，孫權深異之，沒有再追究。
赤烏九年，孫權遷陸抗為立節中郎將，與諸葛恪互換防區，屯守柴桑。陸抗臨走時，其駐地完好無損，諸葛恪到后，儼然若新。而諸葛恪的柴桑駐地卻頗有毀壞，諸葛恪深為慚愧。
后來孫權駕崩，孫亮即位，陸抗晉升為奮威將軍。次年，諸葛恪被孫峻所殺，誅連三族，許多姻親都受到了牽連，陸抗之妻是諸葛恪的外甥女，也在誅連之列，陸抗只得休妻，才算是逃過了牽連。
原本陸抗和妻子張氏感情甚篤，伉儷情深，但沒想到一場事不關己的**讓他們是勞燕紛飛，強如諸葛恪都在場紛爭之中丟了性命，陸抗官微言輕，自然不可能敵得過如日中天的孫峻。
但陸抗的內心深處對孫峻的倒行逆施頗為不滿，在東吳許多的官員趨炎附勢，紛紛地投靠孫峻之時，陸抗表現出了不卑不亢的態度，堅定地和孫峻一派劃清了界線。
所以陸抗在孫峻執掌朝權的時候沒有得到重用也是情理之中的事。
孫峻既死，孫綝登位，比起孫峻來，孫綝的手段更為殘暴，排除異己，重用親信，擅行廢立，惑亂朝綱，把東吳朝廷上下搞得是烏煙瘴氣，朝中的許多忠直之士雖然對孫綝深惡痛絕，但奈何孫綝執掌朝政，大權獨攬，眾臣也只能是敢怒不敢言。
當時陸抗兵駐柴桑，置身于事外，不參與也不反對，和孫綝保持著相當大的距離。
此次孫綝出兵淮南，東吳的群臣強烈地表示反對，認為東吳剛剛經歷了敗仗，兵疲民貧，國庫空虛，理當休養生息，但孫綝不聽勸諫，一意孤行，先后調動大軍十八萬進攻淮南，幾乎是耗光了吳軍的底子。
當吳軍攻下新城之時，整個江東都為之歡呼雀躍起來，許多當初反對孫綝出兵的人都沉默不語了，唯獨陸抗聽聞之后，憂心沖沖地對左右的心腹道：“丞相得了新城，未必是好事啊。”
左右驚異地道：“將軍何出此言？新城我軍欲得之久矣，今日幸而得之，為何將軍不喜？”