明世宗朱厚熜，后期崇信道教、寵信嚴嵩等人，導致朝政**。
在嘉靖二十一年（1542年）的“壬寅宮變”中幾乎死于宮女之手，此后長期不理朝政，迷信方士、浪費民力，最終激起民變。
于嘉靖二十九年（1550年）兵臨北京城下，史稱“庚戌之變”；倭寇也侵略東南沿海。“南倭北虜”始終困擾著嘉靖一朝，造成了很大的負面影響。
明穆宗朱載坖在位初期，重用徐階、高拱、陳以勤、張居正等大臣，革除前朝弊政，與蒙古俺答議和，促成隆慶和議，廢除海禁，允許民間私人遠販東西二洋，史稱隆慶開關。
朱載坖用人不疑，國運中興，社會較為穩定，經濟發展，海內大治，史稱此為隆慶新政，朱載坖病逝于乾清宮，明神宗朱翊鈞在明穆宗駕崩，十歲的朱翊鈞即位，年號萬歷，在位四十八年，是明朝在位時間最長的皇帝。
明神宗在位之初十年，內閣首輔張居正主持政務，張居正實行了一系列改革措施，社會經濟有很大的發展，開創了“萬歷中興”的局面。
明神宗執政后期，28年不上朝，而王朝依舊可以運行如常，而且此時東北的建州女真開始崛起建立后金帝國，神宗征調精銳部隊趕赴遼東，企圖一舉消滅努爾哈赤，但在薩爾滸之戰中被擊潰，從此明軍轉為守勢。
萬歷四十八年，明神宗去世，享年五十八歲，死后由長子朱常洛繼位，明神宗死后僅二十四年。
明光宗朱常洛，明神宗駕崩后，正式即位，年號泰昌。在位期間，任用賢臣，革除弊政，積極改革，罷除礦稅、榷稅，撥亂反正，重振朝廷綱紀。沉湎酒色，縱欲淫樂，導致身體日益羸弱。
做了一個月的皇帝，因病病逝，史稱“紅丸案”，年僅三十九歲，明熹宗朱由校繼位，在位期間，魏忠賢與客氏專權，制造了“乙丑詔獄”“丙寅詔獄”等冤獄，殘-酷-迫-害企圖改良明朝政治的東林黨人。
魏忠賢閹黨對東林黨人的迫害不斷激起民變。其時，國內各種矛盾激化。主要憂患來自遼東后金對明朝的威脅。朱由校即位后罷免有膽知兵的遼東經略熊廷弼，致使后金攻陷沈陽、遼陽，遼東局勢日趨嚴峻。
在閹黨策劃下，堅持正確方略的熊廷弼被殺，遼東戰局陷于重重危機，后熹宗朱由校落水生病服用“仙藥”身亡，終年23歲。
在抗倭名將、民族英雄戚繼光聯合俞大猷等抗擊倭寇十余年，掃平為禍多年的倭患，確保了沿海人民的生命財產安全；鎮守北方，抗擊蒙古部族內犯，保障了北部疆
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域的安全，促進了蒙漢民族的和平發展，萬歷十年內閣首輔張居正病逝后，戚繼光受到彈劾，罷免回鄉。萬歷十六年，病死于家中后明朝，名將寥寥無幾。
明思宗，也就是崇禎皇帝朱由檢即位之初，大力鏟除閹黨，勤于政事，厲行節儉，平反冤獄重新啟用天啟年間被罷黜的官員。起用袁崇煥為兵部尚書，賜予尚方寶劍，托付他收復全遼的重任，在位期間，朝廷黨爭不休，同時大旱不斷，加上瘟疫爆發，崇禎元年，赤地千里，寸草不生，后金開始準備攻擊明朝，袁崇煥于崇禎二年擊退皇太極，解京師之圍后，魏忠賢余黨以“擅殺島帥（毛文龍）”、“與清廷議和”、“市米資敵”等罪名彈劾袁崇煥，皇太極又趁機實施反間計。
本來崇禎皇帝朱由檢準備釋放袁崇煥，后因為陳圓圓一直對朱由檢說天下就知道袁崇煥神武，可以讓百姓心甘情愿跟著他對抗后金，你不可以殺這位忠將，當崇禎皇帝朱由檢問百姓怎么說自己的，陳圓圓說百姓不知道崇禎皇帝朱由檢。
不知道歷史上陳圓圓是故意說的，還是真的情商低說不來，歷朝歷代除了十分英明君王外，沒有人會忍的主，下屬功高蓋主，還有謀反的可能，所有加上魏忠賢遺黨王永光、高捷、袁弘勛、史褷等人想趁機給魏忠賢報仇，以擅自與后金軍議和、擅殺毛文龍兩條罪名定袁崇煥死罪，并意圖一并殺死錢龍錫。
袁崇煥被凌遲處死，家人被流徙三千里，并抄沒家產，實則家無余財，可憐的讓后金（清朝）聞風喪膽的一代名將死于陳圓圓這個愚蠢的婦人之嘴（袁崇煥的死，陳圓圓有四分之一關系。），崇禎七年村無吠犬，尚敲催征之門；樹有啼鵑，盡灑鞭撲之血。黃埃赤地，鄉鄉幾斷人煙；白骨青磷，夜夜似聞鬼哭。
順德府、河間府和大名府均有大疫，并且是烈性傳染病的流行，“瘟疫傳染，人死**”。