公元785年六月，韋皋官拜檢校戶部尚書，接替張延賞出任成都尹、御史大夫、劍南西川節度觀察使，真正傳奇的生涯就此開始。
公元788年十月，吐蕃發兵十萬入侵西川，又征調與自己和好的南詔兵力數萬，屯于瀘水之北。
韋皋明白南詔正在猶豫，遂派遣判官崔佐時前往南詔國都羊苴咩城，施行反間計，勸說令他們歸順王化，以擺脫吐蕃的控制。
南詔王異牟尋欣然接待，崔佐時代表朝廷請他們同吐蕃絕交，派遣使臣向朝廷進貢。
當年，韋皋讓東蠻首領驃傍、苴夢沖、苴烏等相繼入朝，南蠻自巂州陷落后，成為吐蕃的臣屬，繼絕朝貢前后共二十余年，到這時又重新通好。
吐蕃因東蠻諸部相繼朝貢于唐，開始懷疑南詔，派兵兩萬屯于會川，以斷絕南詔至西川的道路。
南詔方面大怒，于是撤兵回國，堅決歸順唐朝之心，吐蕃分兵四萬攻兩林、驃旁，三萬攻東蠻，七千入侵清溪關，五千入侵銅山。
韋皋派黎州刺史韋晉等與東蠻聯兵抵御，敗吐蕃于清溪關外，十一月，吐蕃再以兩萬兵力攻清溪關，一萬兵力攻東蠻，韋皋命韋晉鎮要沖城，都督諸軍防御。
嶲州經略使劉朝彩出清溪關，連戰吐蕃，大敗其軍。
公元789年，兩爨蠻大鬼主苴那時部族斷瀘水橋，進攻吐蕃，并向西川方面請求援軍。
韋皋派遣大將王有道挑選精兵兩千人進入吐蕃境內。
九月，王有道與爨蠻合兵，在前巂州的臺登北谷將吐蕃的青海、臘城兩節度打得大敗，斬殺二千人，生擒籠官四十五人，繳獲牛馬、鎧甲眾多。
吐蕃士兵墜崖而死的不計其數，吐蕃大將乞臧遮遮、悉多楊朱及論東柴等為劍南軍生擒。
乞臧遮遮驍勇非常，長期成為邊患，自他被擒后，吐蕃的城邑柵寨沒有不投降的，幾年之后，劍南軍終于收復了巂州。
史稱此役之后，“西南少安”，韋皋因戰功而被加授為檢校吏部尚書。
東蠻擁地二千里，有精兵數萬，南倚南詔，西結吐蕃，成為唐朝西南的大患。
韋皋出鎮西川后，能招撫東蠻諸部，故而使其為劍南軍所用，屢戰有功。
后來，德宗所封的東蠻首領、懷化王夢沖又與吐蕃結盟，韋皋派巂州總管蘇峞召來夢沖，責備其叛亂之事，斬之于琵琶川，立他人為首領，使“蠻部震服”。
此后，韋皋在資州建置安夷軍，以約束、制衡諸蠻，在西山修筑龍溪城，以接納并保護投降的羌蠻。
公元793年，為加強西北邊防，朝廷命各鎮合力修筑鹽州城。
因為擔心在修筑過程中遭吐蕃偷襲，德宗命涇原、山南及劍南諸鎮出兵牽制吐蕃。
韋皋得詔，命大將董勔、張芬從西山、靈關出兵到達南道，攻破峨和城、通鶴軍、定廉城，越過的博嶺，包圍維州，進攻棲雞，陷羊溪等三城，攻取并焚毀劍山屯。
吐蕃南道元帥論莽熱沒籠乞悉蓖率兵前來援救，又被擊敗，死傷數千人，董勔等趁勢再占領白岸。