圍攻廣州城者，以平、靖二藩為主，其中尚可喜最為主動，其為平南王，廣東一省即為滿清予其知藩地，尚可喜有經營之念，自當效力。
五月中旬，二漢藩攻城，其先攻北城，然惠藩有陸軍支援火炮三十余，其中十八磅重炮便有九門，另自紅夷炮、佛郎機等火炮七十余，百門火炮一時開火，聲勢震天，予以漢藩重大殺傷，尚可喜麾下少有水軍，難以隔絕珠江水道，只得暫緩攻城，圍而不打，四處尋覓鑄炮匠人，以廣東本地上佳鐵料鑄炮。
攻城之炮，素來為火炮鑄造之尋常，其無需考量重量、移動，因此可加厚加長，而廣東本地冶鐵業發達，匠人無數，尋覓之下，僅用三月便是鑄造火炮四十余尊，蓋為紅夷大炮，其重量逾八千斤，立于炮壘，難以挪移，但威力甚大，轟擊城墻，聲勢駭人，然鑄炮水準不足，擊二百發則報廢，但尚可喜仍重此道，接連命人鑄炮。
鑄炮之時，平藩四處尋覓火器精專者，求得原明軍數位，又從澳門尋覓荷蘭炮手十余，將麾下火炮交由紅毛夷指揮，更是平添威力。
杜永和在城中亦有佛郎機和合眾國炮手相助，炮戰持續日久，而廣州城墻高而薄，非防炮之上選，亦難布設重炮炮位，逐漸落敗，廣州北城墻塌陷，杜永和率軍退居廣州新城防守，同時計劃撤退事宜。
廣州圍城戰持續六月，廣西戰場傳來消息，濟爾哈朗親率大軍屯于全州，吸引瞿式耜麾下主力，而孔有德則突襲鎮峽關，得手之后，精兵進入廣西，占平樂，斷漓江，桂林側翼暴露，后路被斷，瞿式耜麾下各軍閥聽聞，紛紛逃竄，瞿式耜見大勢已去，孤身留守桂林城，為孔有德所俘獲。
桂林失守，廣西門戶大開，皇帝再次奔逃，由梧州逃往南寧，而消息傳進廣州，軍心不穩，引發廣州守將叛逃，大破杜永和撤退之計劃，杜永和在內河艦隊支援下，撤出廣州，所余兵丁不過三千，其余軍卒與守城丁壯為尚可喜所屠。
永歷五年末，兩廣崩局，而滿清兵馬充足，士氣正旺，平、靖二藩各擋粵西和香港，而滿洲八旗入廣西受孔有德節制，一路追殺永歷帝，永歷由南寧逃入云南，孔有德領兵追入滇地，而濟爾哈朗則率軍進入貴州，西南局勢比原歷史更為崩潰，此時孫可望尚未整合云貴之兵馬，滿清主力從貴州、廣西兩路夾擊，連破十余城市，匯聚余昆明城下，此為滿清最強一擊。
濟爾哈朗率軍七萬與西軍對陣，雙方接陣十余場，互有勝負，然西軍兵力分散又乏糧草，漸漸不支，滿清軍隊作勢一鼓作氣，征服西南，卻突聞一噩耗，不得已撤軍返回湖廣、廣西，西南危局頓解。
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