《美國末日》的戰斗系統也非常獨特。
雖然在之前陳陌并沒有像《末世求生》那樣標榜一些特殊的僵尸或者特殊的武器，但玩家們玩了一下之后就發現了，這游戲的戰斗系統和傳統意義上的喪尸游戲區別很大，和陳陌之前的所有游戲也都完全不同。
簡單來說，《美國末日》的戰斗系統更加真實，更能表現出在末世環境下人類與喪尸戰斗的真實狀態。
在《美國末日》中，和人類戰斗或者與喪尸戰斗，是兩種不同的戰斗方式。
與喪尸戰斗時，喪尸的最佳感官是聽覺，視覺很差，所以必須靜步慢走。
“聆聽”與“暗殺”是最為常用的戰斗方式。“聆聽”算是主角的一個特殊能力，在“聆聽”狀態下，主角的移動將會變得非常緩慢，幾乎不會發出任何聲音，同時可以通過聽覺定位墻壁后的喪尸和人類所在的位置。
游戲中的喪尸有普通喪尸和特殊喪尸之分，普通喪尸可以通過潛行-絞殺的方式直接處理掉，但一些特殊喪尸，比如循聲者就不能通過絞殺來殺死，必須使用彈簧刀。
而且，喪尸的聽覺非常敏銳，只要一開槍，周圍的喪尸必然會蜂擁而至，如果主角被咬傷，則直接游戲結束。所以，在戰斗中，潛行暗殺或者干脆潛行避戰才是最劃算的玩法，想要開槍一路殺過去是不現實的。
這一點就不同于其他的喪尸游戲，其他的喪尸游戲總是試圖給主角一堆大殺器，比如電鋸、加特林等等，讓玩家可以體會到瘋狂屠殺喪尸的快感。但仔細想想，如果真的是二十年后的末世，能搜到幾發子彈就不錯了，電鋸、加特林這種東西基本上很難拿到。
至于和人類戰斗時，則是另外一種戰斗方式。
人類的視覺很好，只要一露頭就會被發現。不過聽覺就稍差一些，所以潛行暗殺的難度會稍有降低。
人類往往是荷槍實彈的，所以這種戰斗和《神秘海域》有點相似，都是潛行暗殺+掩體槍戰這種套路。不過因為玩家手中的子彈數極為有限，所以想像《神秘海域》簡單模式一樣全程突突突是不可能了，槍只能作為一種戰術武器使用，絕大多數情況下主角的武器是酒瓶、磚頭，甚至干脆就是拳頭肉搏。
尤其是拍磚頭的戰斗方式，非常接地氣。
所以，《美國末日》的戰斗系統和物資系統雖然乍看起來有些摳門，但仔細想想，其實更加貼近于真實的末日生態。
如果說病毒爆發后20年，有什么戰斗物資是不限量供應的話，可能也就只有磚頭了。
而且，這種戰斗系統表面上看起來仍舊是潛行、暗殺、掩體射擊那一套，但在特殊的末世喪尸背景下，再加上“聆聽”能力和復雜的武器系統，反而變得煥然一新了，和其他游戲有了非常明確的區分度，而且在戰斗體驗上也做出了自己的特色。
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趙磊已經完全沉浸在《美國末日》的劇情里了。
喬爾和泰絲找到羅伯特追查自己的一批貨，遇到了火螢的頭目瑪琳，接下了一筆特殊的交易：把一個名叫艾莉的13歲小蘿莉帶出城，獲得一大批武器。
但在出城的過程中卻遇到了士兵，發現了艾莉其實是感染者，只不過她是個產生了抗體的感染者，這個小女孩身上極有可能存在著制造出喪尸病毒疫苗的關鍵。