1864年11月，巴拉圭戰爭正式爆發，
巴拉圭的敵人是以巴西為主力的巴西、阿根廷、烏拉圭三國同盟，面對經濟實力、和人口數量都遠超巴拉圭的敵人，弗朗西斯柯·洛佩斯決定采用先發制人的策略，主動向巴西發動進攻，妄圖速戰速決把巴西三國逼到談判桌前。
戰爭正式爆發后，小洛佩斯首先向北進擊，殺入巴西的馬托格羅索省，這個省的面積比英、法、德三國的面積還要大，但是人口只有9萬，防御虛弱。洛佩斯的大軍如入無人之境。由于地勢險要，巴西援軍花了兩年的時間才得以接近這一地區。
，在初期的戰爭中，洛佩斯利用以快打慢的戰術打了巴西人一個措手不及，可是這時他卻犯下了一個嚴重的錯誤，1865年5月，洛佩斯把不多的部隊分成兩個部分，他親自率部殺入科連特斯，另一部分人由伊斯提加力比上校率領，沿著烏拉圭河殺入了巴西人的居住區。
洛佩斯原來估計這兩路進攻的都是兩個國家有爭議的領土，巴拉圭軍隊可以利用當地人的分裂主義情緒，對抗巴西和阿根廷中央政府。但是，伊斯提加力比上校這一路出師不利，當地人對巴拉圭軍隊的反抗此起彼伏，使得巴拉圭軍隊在6月的一場大戰中失利，戰爭以伊斯提加力比上校被迫投降告終。
伊斯提加力比上校慘敗之后，戰爭進入第二階段。洛佩斯不得不將戰爭由進攻轉為防御。
10月，洛佩斯開始從科連特斯撤退。1866年三國同盟的軍隊開始沿著巴拉那河進犯巴拉圭，這次，三國同盟動用了16艘當時最先進的鋼鐵炮艦，加上70多艘木質戰艦對付巴拉圭的木質軍艦。在巴拉那河和烏拉圭河匯合處的一片湖泊里，這場美洲最大的海軍會戰以巴拉圭方面幾乎全軍復沒告結束。
海軍會戰之后，洛佩斯率部退到河畔的虎美塔要塞，憑借地勢抵抗聯軍的進攻。
1866年5月洛佩斯在圖龍蒂發起了一連串的反擊，以4萬人的巴拉圭部隊，攻擊2萬人的聯軍，在巴拉那河畔，雙方的陣亡至少都達到了18000人以上。成為南美大陸上最慘烈的戰爭。
虎美塔要塞攻防戰失利，小洛佩斯失去手中唯一一支機動部隊，不得已之下把剩余部隊轉入要塞中死守，
虎美塔要塞是巴拉圭首都亞松森的東大門，扼守巴拉那河航運中心，歷來是巴拉圭部隊的防御重點，從巴拉圭獨立以來，歷經老洛佩斯、小洛佩斯等兩代獨裁者修整加固，使得虎美塔要塞成為南美大陸最難攻取的要塞之一，而且加入洛佩斯剩余部隊防守，整個要塞防守部隊達到兩萬五千人，緊密、堅固的要塞體系和要塞內充足的兵力讓聯軍方面吃足了苦頭。
從1866年圍困虎美塔要塞開始，三國聯軍不斷對要塞發動大規模進攻，可是除了付出大量人員傷亡外，對于敵人的造成的損失卻微乎其微。
將近兩年的攻防戰卻沒有取得既定目的，大量的人員傷亡和海量的物資消耗已經讓三國政府大為不滿。
兩年來，十萬聯軍部隊因戰斗減員超過兩萬人，而因為霍亂、痢疾等疾病導致的非戰斗減員卻達到五萬人，大量富有戰斗經驗的老兵因為傷病離開戰場，而為了繼續進行戰斗，巴西政府先后征召了14萬人的軍隊，其中一部分補充前線減員的部隊，大部分分配到后方部隊進行后勤保障和維護占領區治安。
連年戰斗，十幾萬軍隊遠征巴拉圭，海量的消耗漸漸掏空了三國的國力，國小力窮的烏拉圭首先支撐不住巨大的消耗，1868年2月，烏拉圭部隊從圍困虎美塔要塞的防線中撤出，接著阿根廷部隊也表達出退出的意思，一個接著一個的壞消息讓聯軍司令巴西帝國陸軍元帥米切爾頭痛不已，好不容易暫時安穩住要撂挑子不干的阿根廷部隊，接下來卻得到一個讓他絕望的消息。
帳篷搭建的指揮部中，來自巴西帝國首都里約熱內盧的軍官面無表情的宣布議會的命令：陸軍元帥米切爾，1866年5月受命進攻虎美要塞，截至1868年三月11日，總共指揮部隊發動大小一百三十一次進攻，其中攻占小型堡壘十八個，戰斗陣亡三千人，受傷兩萬人，因病減員五萬一千人，對敵造成傷亡約三千。