三年之后，蘇軾還朝，此時震中朝野的王安石變法開始。蘇軾的許多詩友，包括當初賞識他的歐陽修在內，都因為反對新法而與新任宰相王安石政見不和，被迫離京，朝野就與凋零。蘇軾眼中所見已不是他20歲時所見的平和世界。
蘇軾也因為上書談論新法的弊病而使王安石感到十分憤怒，于是王安石讓御史謝景在宋神宗面前訴說蘇軾的過失，蘇軾只好請求出京任職，被授為杭州通判。不久之后又被調往山東諸城。
41歲這一年，蘇軾開始在徐州擔任知州。當時黃河在曹村決口，河水泛濫，洪水匯聚在徐州城下。
暴漲的洪水不時泄出，城墻即將被洪水沖毀。蘇軾帶領他的士兵們拿著工具開始修筑長堤，搭建小草屋，住在城墻下，終于保全了徐州城。
因為常年的治理水患，蘇軾還有一個經常被大家忽視的頭銜——水利專家。
在一年后，蘇軾寫給宋神宗的一封例行公事的湖州謝上表卻成為了他人生的轉折點。作為詩人的蘇軾，筆端經常會帶有一些感情色彩，即使官樣文章也忘不了加上點個人色彩。
就是這些詞語被新黨人所利用，說他愚弄朝廷，妄自尊大。一時間朝廷內一片倒蘇之聲，上任才三個月的蘇軾便被御史臺的吏卒逮捕，解往京師。受牽連者達數十人，這就是北宋歷史上著名的烏臺詩案。
隨著新黨人非要置蘇軾于死地，救援活動也在朝野同時展開。不但與蘇軾政見相同的許多元老紛紛上書，就連王安石和一些變法派的有識之士也勸宋神宗不要殺蘇軾。
在大家的努力下，蘇軾下獄后的103天，這場詩案因為宋太祖趙匡胤時定下的不殺士大夫的國策得到從輕發落。
蘇軾后來官職低微并無實權，經此一役變得心灰意冷，心情郁悶的蘇軾曾多次到黃州城外的赤壁山游覽，寫下了《赤壁賦》、《后赤壁賦》和《念奴嬌·赤壁懷古》等名作，以此來寄托他謫居時的思想感情。
公務之余，他還會帶領家人開墾黃州的一塊坡地種田幫補生計。東坡居士的別號便是蘇軾在這時起的。
直到48歲時，蘇軾才迎來了東山再起的機會，奉詔到汝州。由于長途跋涉，旅途勞頓，蘇軾的幼兒不幸夭折，路費已盡，再加上喪子之痛，蘇軾上書朝廷請求暫時不去汝州，先到常州居住。
就在他準備南返常州時，宋神宗卻突然駕崩。在常州居住的蘇軾既無饑寒之憂，又可享美景之樂，而且遠離了京城的政治紛爭，蘇軾便將常州選擇為自己的終老之地。
宋哲宗即位后，高太后以宋哲宗年幼為名，臨朝聽政，司馬光重新被啟用為相，以王安石為首的新黨被打壓。四十九歲的蘇軾也重新被啟用，不久后升任翰林學士。
蘇軾看到新興勢力拼命排擠王安石集團的官員后，認為他們與所謂新黨不過一丘之貉，于是再次向朝廷提出建議。
他對舊黨執政后暴露出的腐敗現象進行了抨擊，由此他又引起了保守勢力的極力反對，遭誣告陷害。蘇軾至此是既不能容于新黨，又不能見諒于舊黨，只好自求外放。
在此之后，蘇軾在杭州任職，將自己比作唐代的白居易，過著愜意的生活。然而55歲時蘇軾又被召回朝，又再次被調出京，始終無法迎合上級的蘇軾晚年再度被貶至惠州。
公元1097年，年已62歲的蘇軾被孤舟送到了荒涼之地海南島儋州。據說在宋朝，放逐海南是僅比滿門抄斬輕一等的處罰。蘇軾把儋州當成了自己的第二故鄉，他在這里辦學堂，借學風，以致許多人不遠千里追至儋州，向他求學。
在宋代100多年里，海南從沒有人進士及第，但蘇軾北歸不久，這里的姜唐佐就舉鄉貢，人們一直把蘇軾看作是儋州文化的開拓者、播種人，對他懷有深深的崇敬。在儋州流傳下來的東坡村、東坡井、東坡田、東坡路、東坡橋、東坡帽等等都表達了人們的懷念之情，連語言都有一種東坡話。
宋徽宗即位后，朝廷安行大赦，蘇軾在北歸途中的常州逝世。蘇軾留下遺囑，葬于河南郟縣的軍臺鄉上瑞里，宋高宗也將其追贈為太師。
——“蘇軾的一生泰然，是因為有蘇轍為他負重前行。”
——“蘇轍一生有三件事，吃飯，睡覺，救蘇軾。”
——“雖然蘇軾才華橫溢，但在王安石編發的時候，他站在司馬光的陣營和王安石唱反調，這真的很討厭啊。我是支持神宗和王安石變法的。”