江南淪陷，鄭志龍隨即在福建擁立唐王朱聿鍵為帝，史稱隆武帝。朱聿鍵是朱元璋的第23子，朱棣的后人，與弟媳血緣非常疏遠。因而在宗法上難以服眾，因此與魯王朱以海的沖突也不斷發生。
鄭成功心懷報國熱情，發誓要恢復明朝河山，隆武帝對他非常贊賞。西吳一女配青青，當中無家勿相忘，也賜名為朱成功。朱是明朝國姓，百姓們因此尊稱他為國姓爺。
鄭志龍只想割據福建，而隆武帝志在北伐，這樣的分歧也導致鄭志龍對隆武帝心生不滿。恰巧洪承疇派人對鄭志龍許以高官厚祿，就讓鄭志龍歸順了清朝。
鄧成功帶兵出走不久之后，清軍攻打鄭成功的家鄉南安。鄭成功之母田川松自殺，鄭成功大受刺激，更加堅定了抗清的決心。
1646年，隆武帝終于遇害，隆武朝臣擁立朱聿鍵逃亡。朱聿鍵登基是為紹武帝，而桂王朱由榔也在廣東登基，他是明神宗之孫，史稱永歷帝。
南明又一次陷入了內訌之中，一個月后紹武帝遇害，永歷帝成為南明宜臣宗室公認的皇帝。1649年，鄭成功尊奉永歷為正統，被永歷朝廷封為延平王。
鄭成功率軍在福建與清軍作戰，整合了鄭成功與魯監國殘部的力量，實力日漸壯大，清朝試圖招撫鄭成功。鄭成功故意開出很高的價碼拖延時間。
1655年，清軍終于發現被鄭成功耍弄，惱羞成怒，派3萬大軍攻打門廈，但卻被鄭成功打敗。雖然鄭成功一直在福建作戰，但卻一直沒有忘記北伐的初心。
他在1653年、1654年派張明振、陳輝兩入長江，遙祭孝陵而歸。1658年，鄭成功見清軍主力集中于西南圍攻李定國，于是率軍前往浙東與張煌言會師準備北伐。
然而因遭遇颶風損失慘重。次年鄭成功再次與張煌言會師北伐，一路上攻城拔寨，勢如破竹。僅用三個月就打到了南京城下，但是卻遲遲沒有攻城，而是接收周邊的州縣。
十幾天后清軍援軍到來，鄭成功戰敗，無奈退軍，之前占領的江南城池也相繼放棄。
鄭成功元氣大傷，而且糧草供應也出現了問題，為了找一個更合適的抗清根據地，鄭成功決心奪回被荷蘭占領的灣臺。
1661年，鄭成功率軍迎著狂風驟雨艱難渡海抵達臺灣島。當時臺灣除了土著高山族外，還有鄭芝龍從福建遷徙到臺灣的漢人。他們飽受荷蘭殖民者的壓迫，見到鄭成功前來十分高興。
蘭荷人以為中國人只要聽到槍炮的聲音就會倉皇逃走，結果卻被鄭成功打得狼狽不堪。荷蘭試圖與鄭成功和談，鄭成功強硬拒絕。灣臺是華夏的領土，在華夏人不需要時可以讓蘭荷暫時寄居，現在華夏人來了，蘭荷就應該把它歸還給華夏。
鄭成功接著攻破了蘭荷建造的普羅文查城堡，包圍了荷蘭的大本營熱蘭遮城堡，荷蘭增兵致遠與鄭軍展開激戰。這場大戰最終以荷蘭的失敗而告終，荷蘭軍心大亂，荷蘭人見大勢已去，只好與鄭成功和談。
1662年2月1日，荷蘭簽署投降書撤離臺灣，號稱海上馬車夫的荷蘭就這樣被鄭成功趕跑了，結束了在臺灣38年的殖民統治。
在鄭成功與荷蘭作戰期間，父親鄭芝龍被清朝處死，鄭成功心力交瘁。在趕走荷蘭人之后又接連傳來永歷帝遇害的噩耗，兒子鄭經與乳母亂倫的丑聞。
不久，鄭成功暴病而亡，終年39歲。臨終前，鄭成功曾下令處死自己的妻兒，但卻無人敢執行。鄭成功用雙手抓破了自己的臉，含恨而終。
——“不理解，鄭成功都成民族英雄了？”
——“確實明明就就是軍閥，人家李定國稱為民族英雄還差不多。”
——“南明啊，原本還是有機會的，可惜偏偏愛內斗，真是服了。”