陸王投降后，唐王朱聿鍵在鄭芝龍、黃道周等人的擁立下登基為帝，定年號隆武。與此同時，魯王朱以海也在浙東監國。
朱聿鍵和朱以海都是遠支宗室，誰也不服誰。隆武皇帝朱聿鍵是南明諸帝中最有抱負的一位皇帝，立志恢復河山，中興大明。
然而隆武雖然名為皇帝，但群臣非常有限，被鄭芝龍、鄭鴻奎兄弟挾制，有心殺敵，無力回天。
公元1646年，魯監國政權覆滅，朱以海流亡海上不久，鄭芝龍背叛了隆武帝，暗中撤軍，致使福建門戶大開，隆武政權滅亡，朱聿鍵被清軍俘虜，絕食而死。
鄭芝龍之子鄭成功率余部南下抗清，隆武帝之地，朱聿鍵在廣州登基，定年后為紹武。
與此同時，明神宗之孫桂王朱由榔也在廣東肇慶登基，一年后永歷南明又一次出現了兩個政權并立的情況，紹武政權出兵攻擊永歷政權，打得不可開交
。還沒等雙方分出個最終勝負，清軍就攻擊了廣州，紹武政權滅亡。至此，永歷成為南明唯一的正統皇帝，各地抗清力量都愿奉永歷皇帝為正統。
然而永歷皇帝也是平庸之人，并無人君之才。公元1647年，湖南被清軍攻占，永歷逃往廣西。李自成和張獻忠殘部與南明合作，共同抵抗清軍，但是一些南明官員卻仍然視他們為流賊，處處排擠。
永歷小朝廷內部忙于爭權奪利，黨爭不休。曾是張獻忠部下的孫可望愿意歸順南明政權，但是要求永歷封他為齊王。
永歷雖然不情不愿地給他封了王，但是對孫可望十分猜忌，而孫可望也打著挾天子以令諸侯的主意。曾是張獻忠義子的李定國對南明十分忠心，軍紀嚴明，深得民心，接連打退了清軍進攻。
兩局明王收復了湖南、廣西，孫可望對此非常記恨，不僅克扣李定國部下的餉銀，還要帶兵去攻打李定國，李定國功虧一簣。而永歷帝也被孫可望挾持軟禁，向李定國求援。
公元1654年，張明振和鄭成功進軍長江，清朝東南沿海告急，李定國聯系鄭成功進攻廣東新會。然而鄭成功未及時響應李定國在新會被清軍重創，死傷慘重。
等李定國撤退到南寧時，部下僅剩6000人，孫可望趁機攻打李定國，李定國決定擁立永歷帝，護送至云南，還打退了孫可望進攻云南的軍隊。
孫可望投降清軍，永歷政權的處境更加艱難。公元1650年，吳三桂攻入云南，永歷帝流亡至緬甸，次年，緬甸將永歷帝身邊的侍衛盡數殺死。
在清軍進攻緬甸之后，又將永歷皇帝交給吳三桂。1662年，永歷被吳三桂勒死，李定國聞訊后暴病而死。
與此同時，鄭成功決定前往臺灣為南明尋找最后一塊根據地，當時臺灣南部被荷蘭東印度公司占領。
鄭成功登陸臺灣后驅逐了荷蘭殖民者，將幸存的明朝宗室接到臺灣。不久，傳來永歷皇帝遇害的消息，鄭成功心力交瘁，悲憤而亡。