父親蔡棱曾任新蔡縣令，身后的家庭資源和文化底蘊為蔡邕提供了很好的條件。
當同齡小孩在清湯里找米吃時，他已經坐在書堆里“咬文嚼字”了。隨著蔡邕長大，父親聯系東漢六朝元老、當朝太傅胡廣，讓他成為自己兒子的導師。
在名師的教導下，蔡邕博學多聞，不僅喜歡文學、學術、天文，還有音樂技能。
他的名聲傳到了漢桓帝耳朵里，于是被召進宮給漢桓帝彈琴。但是蔡邕知道桓帝是恃寵驕橫的佞臣，不愿意與之同流合污，走到都城附近的偃師時，就謊稱生病跑回了家。
回家后，蔡邕為了不摻和進朝堂的政治風波，就大門不出、二門不邁，拒絕一切社交，開始了宅男式的隱居生活。
在這期間，他受東方朔、楊雄、班固、崔骃等人的啟發，汲取百家之言，肯定正確的說法，否定錯誤的說法，以一問一答的形式創作了《獨斷》。
公元171年，隱居多年的蔡邕終于在38歲時當官了。征召他的是東漢名臣喬玄。喬玄文武全才，為官清廉，全無槽點。
于是這次蔡邕接受了征召，成了喬玄的參謀，他也受到了喬玄的賞識。后來又出任河平長、郎中、議郎等官職。
蔡邕還在官場上結識了曹操。兩人雖然相差20歲，但卻成了忘年交，曹操尊蔡邕為老師，還經常在蔡邕家蹭吃蹭喝，習文弄墨。
在東漢皇家圖書館東觀校書室，蔡邕發現典藏的書籍很多，由于年代久遠，很多知識都出現了偏差。
于是公元175年，在漢靈帝的授權下，蔡邕帶著一幫東漢頂級大儒校正儒家書籍，他們校對了《周易》《尚書》《魯詩》《儀禮》《春秋公羊傳》和《論語》。
蔡邕將整理校定好的典籍，先用朱砂謄寫在石碑之上，然后又吩咐工匠按圖加工，每刻好一塊就立在太學門口。
這46塊石碑被后世稱為“熹平石經”，也是中國最早的官刻儒家石經。熹平石經一出，轟動京師洛陽乃至全國，太學門前成為了學子們的網紅打卡點，無數人乘車前來觀摩，甚至造成了交通堵塞。
公元176年，洪災等自然災害頻發，于是漢靈帝專門召開緊急會議，讓群臣們提出治理國家的建議。
當時蔡邕的官職是議郎，也就是皇帝的顧問，他充分發揮自己的崗位職責，一口氣上書，舉報了好幾個沒節操的同事，說他們賄賂宦官、貪贓枉法。
奏章不幸被宦官曹節偷看到，蔡邕一下子就暴露了，被他舉報的人都恨得牙根癢癢，準備對他進行打擊報復。
后來宦官王甫瞅準機會誣陷蔡邕和他叔父蔡質。蔡邕全家人被放逐到朔方郡，王甫的女婿又派殺手追殺蔡邕。
不過那時蔡邕已經名揚海內，殺手不肯下手，蔡邕才逃過一劫。之后蔡邕遇到國家大事想返鄉時，又被誣陷誹謗政府，于是他又整整離家逃亡了12年。
蔡邕的焦尾琴也是在這逃亡時制成的。