他被任命為兵部尚書兼副都御史，負責南畿、河南、山西、陜西、湖廣、四川的軍務，全權鎮壓農民起義。
熊文燦清楚自己是塊什么料，根本沒法徹底消滅農民起義，決定采取以安撫為主的策略，這下反而被農民起義軍看出了弱點。
張獻忠名義上投降了熊文燦，實際上不斷要錢，暗自在谷城中囤積了一萬多起義軍。時機一旦成熟，就再次反叛，打得明軍一敗涂地。
最后紙包不住火，熊文燦被革職下獄，第二年以撫議誤國罪在京城西市被斬首示眾。
洪承疇和孫傳庭聯手重創了闖軍，殺了高迎祥，但是闖軍在李自成的帶領下，又形成了一股大勢力，特別是洪承疇、盧象升以及孫傳庭都被調走，大量官兵也前去勤王，讓李自成羽翼漸豐。
在確認華夏軍真的撤軍之后，崇禎就下令洪承疇和孫傳庭等人率部返回中原，在楊嗣昌手下聽用剿滅流寇。而盧象升則領兵繼續駐扎遵化一帶，防備華夏軍。
就在楊嗣昌緊鑼密鼓地指揮圍剿農民軍的同時，亦開始籌劃對清議和的事宜，以緩解明朝的外部壓力。
崇禎十一年（1638年）三月十日，楊嗣昌上疏重申攘外必先安內的主張，力主對清妥協，集中全力平息“中原群盜”。
同年五月三日，崇禎帝在中極殿以“剿兵難撤、敵國生心”為主題策試大臣，楊嗣昌在策論中以天象引入話題，接著列舉歷史上天象示警與異族關系的故事，如東漢時日蝕火星，漢光武帝與南匈奴議和，宋太宗時月蝕熒惑，宋軍興師伐遼而戰敗。
其實他是借此影射他對清議和的主張，正如談遷所說：“星歷之學非嗣昌所諳，而推言之甚詳，專為建虜而發，力主封賞。”
盡管多數朝臣反對此議，但崇禎帝卻非常賞識，加上楊嗣昌無偏無黨、勇于任事，崇禎帝對他更加信任，于當年六月提拔楊嗣昌為禮部尚書兼東閣大學士，入參機務，仍掌兵部事，故人稱“楊閣部”。
其實，楊嗣昌已經在秘密啟動議和行動。崇禎十年年底，遼東巡撫方一藻派瞽者周元忠出使薊鎮，試探口風，劉進忠不敢決斷，對其相當禮遇，并表示：“如有確議，則撤兵北歸”。
楊嗣昌接到方一藻的報告后，立刻建議崇禎帝允許方一藻及總監太監高起潛便宜從事，辦好議和，得到崇禎帝默許。
周元忠回到寧遠，帶回劉進忠致高起潛的書信，信中稱：“仍言講款，若不許，夏秋必有舉動。”楊嗣昌極力勸說崇禎帝把握時機與華夏和談。
但崇禎帝只命方一藻、高起潛“細酌”。楊嗣昌不依不撓，繼續上疏批評言官不顧兵部處境，只會空言誤國，請求“圣鑒允行”，即明確批準方一藻與高起潛議和。
此時楊嗣昌主導議和已經公開化，引起朝臣激烈非議，掀起彈劾楊嗣昌運動，其中攻訐最力的是少詹事黃道周，他們表面上反對楊嗣昌“奪情入閣”，實際上反對他主導的對清和議。
崇禎帝于當年七月五日召集群臣于平臺，讓楊嗣昌與黃道周在御前辯論，最后崇禎帝袒護楊嗣昌，貶斥黃道周等彈劾楊嗣昌的官員。
盡管楊嗣昌擺脫彈劾，但崇禎帝礙于群臣反對，不敢接受楊嗣昌的建議，對和談明確支持，方一藻、高起潛與華夏的和議遂不了了之。
同時，新被起用的兵部尚書盧象升亦堅決反對與清議和，與楊嗣昌形成尖銳對立。
劉進忠見明廷后邊沒有什么動靜了，就上書給劉元昭，說了這件事情，劉元昭當即以此為借口，再度起兵，從喜峰口進入關內。
得知華夏軍再度入關的消息，楊嗣昌憤怒的指責盧象升道：“如今，就是因為你們的阻撓，華夏軍再度進入關內，這一次，沒了滿清的掣肘，你盧象升那什么保住京師！
你這是置京師安危于不顧，置陛下安危于不顧！這后果你們有想過嗎！”
盧象升大怒，反駁道：“本官自會領兵為陛下擋住外敵！而不是學你卑躬屈膝！”