與此同時，他身上固有的缺點也開始逐漸暴露。隨著功名的日益顯赫，高仙芝內心的殺戮欲和占有欲也日漸膨脹。位于中亞錫爾河流域的石國，就在這時不幸成為高仙芝**的犧牲品。由于大唐帝國在中亞的勢力日漸強大，石國有心依附，請求與大唐簽署和平條約。簽約儀式上，賓主雙方都很愉快。可石國使臣無論如何也不會想到，石國已經成了高仙芝眼中待宰的羔羊;而這紙所謂的和平條約，也無異于一張溫情脈脈的死亡通知書。
天寶九年（公元750年）十二月，高仙芝悍然撕毀和約，親自帶兵入侵石國。此時的石國君臣依然沉浸于和平幻夢中，根本沒有防備，加上軍事實力本來就弱，短短幾天就被高仙芝攻破了。
高仙芝占領石國后，不僅將國王、大臣、士兵和所有青壯年全部俘虜，而且還干了兩件十分令人詬病的事情：一是屠城，二是劫掠。
石國滅亡后，一位王子僥幸逃脫，隨后奔走于中亞各國，控訴高仙芝的暴行，說他“欺誘貪暴”。中亞諸國遂迅速締結成反唐聯合戰線，并遣使向黑衣大食(阿拉伯)求助，準備借助黑衣大食的力量，進攻大唐的安西四鎮。
高仙芝很快得知了中亞諸國的反唐計劃，他決定先下手為強，主動出擊黑衣大食。天寶十年四月，高仙芝集結了安西四鎮的兩萬精銳，同時征調了西域拔汗那國和葛邏祿部落的藩兵，組建了一支胡漢混合兵團，共計六萬人。同月，高仙芝與部將李嗣業、段秀實等人，率部從安西出發，越過蔥嶺和大沙漠，經過三個多月的長途跋涉，于同年七月進抵中亞古城怛羅斯。
高仙芝的遠征軍逼近怛羅斯之時，阿拉伯人就接到了情報。黑衣大食駐巴士拉的東方總督艾布·***立即下令，命部將塞義德率數千人進駐怛羅斯加強防守。等到唐軍兵臨怛羅斯城下，先機已失，戰斗的主動權已經落入阿拉伯人手中。
東亞與西亞最強大的兩個帝國，在這里發出了最強烈的碰撞。然而，就在戰斗進行到最激烈的當口，唐軍的陣腳突然一片大亂，葛邏祿部落倒戈了。這也在頃刻間決定了這場戰役的結局。最終，兩萬漢人將士幾乎全軍覆沒，只有高仙芝、李嗣業等幾名主將逃離了戰場。
兩年之后，安史之亂就爆發了。通過對外戰爭成長為一代名將的高仙芝，不僅在這場內亂中毀掉了一世英名，而且還枉死在了大唐天子李隆基的斬決令下。
天寶十四年十一月二十一日，即安祿山于范陽起兵的第12天，唐玄宗匆匆返回長安，用大約十天時間完成了戰略部署：河東方面，以朔方右廂兵馬使、九原太守郭子儀為朔方節度使，右羽林大將軍王承業為太原尹，程千里為潞州長史，三人協同防御，防備叛軍西進。河南方面，一共設置三道防線，以衛尉卿張介然為河南節度使，領陳留等13郡組建第一道防線;封常清在洛陽就地募兵六萬人，構成第二道防線;以右金吾大將軍高仙芝為副元帥(元帥由玄宗之子榮王李琬掛名)，率五萬人鎮守陜郡，作為第三道防線。
在玄宗看來，這個防御計劃就算不能在短時間內消滅叛軍，也足以挫其鋒芒，保證兩京無虞了。可是，玄宗錯了。這個看似嚴密的防御計劃，很快就將被所向披靡的安祿山徹底粉碎。
十二月二日，安祿山大軍從靈昌渡口渡河南下，當天攻陷靈昌郡。新任河南節度使張介然剛到陳留沒幾天，叛軍便已大兵壓境。五日，陳留太守郭納開門出降，第一道防線宣告瓦解。
八日，安祿山揮師西進，迅速攻陷滎陽，兵鋒直指東都。封常清率部進駐虎牢關，準備據險而守。可他六萬人都是未經訓練的新兵，與身經百戰的叛軍鐵騎交鋒，無異于以卵擊石。官軍一戰即潰，虎牢關旋即失守。第二道防線就此崩潰。