這次南征不止規模龐大，曹操更是拖家帶口，夫人卞氏、兒子曹丕、孫子曹叡、孫女東鄉公主一起隨軍出征，仿佛一家人出去旅游一般，只有兒媳甄氏因病留在鄴城。
在經過合肥時，曹操帶著文臣武將特地游覽了一下張遼八百破十萬的景觀，不管是陳武陣亡的地方還是孫權龜縮的山坡，不管是張遼瞭望的城頭還是驚魂一躍的斷橋。
他每到一處皆嘆息良久，大力夸贊張遼的勇猛，并將其由蕩寇將軍升任為征東將軍，至此張遼成為了外姓將領中第一個重號將軍。
此時的江淮地區天氣極其險惡，曹孫兩方竟都受到了影響，東吳一名大將更是直接被淹死！
曹操命臧霸、張遼二人為前鋒先行出發，二將率領水軍渡過巢湖，強攻孫權治下的居巢縣，臧霸一馬當先，率先殺入城內，居巢城破，魏軍首戰告捷。
四年前的第一次濡須之戰，曹操便是因為春季漲水而退兵，這次舊事重演，魏軍將士漸漸萌生退意，對于此事，張遼認為應該防患于未然，想要自作主張的撤軍。
但是，臧霸堅持要執行曹操的屯駐命令而反對撤軍，張遼接受了臧霸的建議，于是屯駐了下來，等他們屯駐到了第二天，收到了曹操的撤軍令，于是主動撤軍。
天氣的惡劣也同樣影響了吳軍，東吳水軍大將董襲率領五艘樓船屯駐于濡須口，至夜深時，暴風狂襲，樓船傾覆，眾將士乘坐小船逃走，請董襲一起逃出。
但是董襲大怒說道：“孫大大命令我在此處防備敵人，怎么能逃跑呢，誰再說要逃走立馬砍了！”
于是無人敢再干涉，當夜船沉，董襲淹死，可憐一代猛將就此隕落。
孫權臨時換上喪服，參加他的葬禮，對他的家屬供應十分豐厚。
第二年正月，參與攻打東吳的各路曹軍，頂著連綿不斷的大雨，跋涉著泥濘不堪的道路，終于在居巢完成了集結。
顯然曹操此次是有備而來，并不打算因為遇到一點挫折就選擇退縮，對于年事已高的曹操而言，這次南征也許是他最后的機會，因而他選擇搏一把。
于是曹操率大軍繼續前行，抵達東吳重鎮濡須塢，準備發起強攻，同時又派人聯絡丹楊人費棧，讓他煽動山越繼續騷擾孫權。
魏軍的行動令孫權倍感不安，他怕濡須守將周泰頂不住，便派呂蒙、蔣欽二人救場，火線任命呂蒙、蔣欽為濡須督，持節，率領徐盛、朱然等將抵抗曹操，同時又派陸遜率輕兵進攻費棧。
呂蒙、蔣欽達到濡須后，開始積極應對魏軍的行動，加固城防，設置勁弩萬張，同時又率軍襲擊魏軍前鋒，均有成效。
雙方攻防十分激烈，連曹操手下的青州刺史孫觀都因為箭傷而去世，戰事漸漸陷入焦灼狀態。
這一年曹操已經年滿六十三，可是雄霸天下的志向依然沒變，盡管身體已經跟不上了，可他還是要進行最后一搏！
自赤壁之戰以來，因連年征戰，當初神采飛揚的他已經蒼老憔悴了許多。
建安十六年，曹操進軍潼關，與韓遂馬超率領的關中聯軍交戰；建安十七年，進軍濡須，和孫權交戰；建安十九年，再度進軍濡須；建安二十年，進軍漢中。六年間，曹操在關中、河北、淮南、漢中等相隔幾千公里的地方來回奔波，幾乎每半年就要發起一次征戰。
這樣高強度的行動令已經年過花甲的曹操感到十分吃不消，他在上一年拿下漢中后，甚至已經失去了進攻蜀地的心力，用一句“既得隴，復望蜀”的感慨拒絕了屬下讓他親征蜀地的建議。
如果這次南征無法成功，曹操大概就只能放棄在有生之年統一天下的愿望了，因而曹操還是拖著已經不再強健的身軀，咬緊牙關堅持著。