帝既誅鸞，益重階，數與謀邊事。時議減鸞所益衛卒，階言：「不可減。又京營積弱之故，卒不在乏而在冗，宜精汰之，取其廩以資賞費。」又請罷提督侍郎孫禬。帝始格于嵩，久而皆用之。一品滿三載，進勛，為柱國，再進兼太子太傅、武英殿大學士。滿六載，兼食大學士俸，再錄子為中書舍人，加少傅。九載，改兼吏部尚書。賜宴禮部，璽書褒諭有加。帝雖重階，稍示形跡。嘗以五色芝授嵩，使練藥，謂階政本所關，不以相及。階皇恐請，乃得之。帝亦漸委任階，亞于嵩。
楊繼盛諭嵩罪，以二王為徵，下錦衣獄。嵩屬陸炳究主使者。階戒炳曰：「即不慎，一及皇子，如宗社何！」又為危語動嵩曰：「上惟二子，必不忍以謝公，所罪左右耳。公奈何顯結宮邸怨也。」嵩忄雙懼，乃寢。倭躪東南，帝數以問階，階力主發兵。階又念邊卒苦饑，請收畿內麥數十萬石，自居庸輸宣府，紫荊輸大同。帝悅，密傳諭行之。楊繼盛之劾嵩也，嵩固疑階。趙錦、王宗茂劾嵩，階又議薄其罰。及是給事中吳時來、主事董傳策、張翀劾嵩不勝，皆下獄。傳策，階里人；時來、翀，階門生也。嵩遂疏辨，顯謂階主使，帝不聽。有所密詢，皆舍嵩而之階。尋加太子太師。
帝所居永壽宮災，徙居玉熙殿，隘甚，欲有所營建，以問嵩。嵩請還大內，帝不懌。問階，階請以三殿所余材，責尚書雷禮營之，可計月而就。帝悅，如階議。命階子尚寶丞璠兼工部主事，董其役，十旬而功成。帝即日徙居之，命曰萬壽宮。以階忠，進少師，兼支尚書俸，予一子中書舍人。子璠亦超擢太常少卿。嵩乃日屈。嵩子世蕃貪橫淫縱狀亦漸聞，階乃令御史鄒應龍劾之。帝勒嵩致仕，擢應龍通政司參議。階遂代嵩為首輔。已而帝念嵩供奉勞，憐之。又以調去，忽忽不樂，乃降諭，欲退而修真且傳嗣，復責階等奈何以官與邪物，謂應龍也。階言：「退而傳嗣，臣等不敢奉命。應龍之轉，乃二部奉旨行之。」帝乃已。
帝以嵩在直久，而世蕃顧為奸于外，因命階無久直。階窺帝意，言茍為奸，在外猶在內，固請入直。帝以嵩直廬賜階。階榜三語其中曰：「以威福還主上，以政務還諸司，以用舍刑賞還公論。」于是朝士侃侃，得行其意。袁煒數出直，階請召與共擬旨。因言：「事同眾則公，公則百美基；專則私，私則百弊生。」帝頷之。階以張孚敬及嵩導帝猜刻，力反之，務以寬大開帝意。帝惡給事御史抨擊過當，欲有所行遣。階委曲調劑，得輕論。會問階知人之難，階對曰：「大奸似忠，大詐似信。惟廣聽納，則窮兇極惡，人為我攖之；深情隱慝，人為我發之。故圣帝明王，有言必察。即不實，小者置之，大則薄責而容之，以鼓來者。」帝稱善。言路益發舒。
寇由墻子嶺入，直趨通州。帝方祠釐，兵部尚書楊博不敢奏，謀之階，檄宣府總兵官馬芳、宣大總督江東入援。芳兵先至，階請亟賞之，又請重東權，俾統諸道兵。寇從通掠香河，階請亟備順義，而以奇兵邀之古北口。寇趨順義，不得入，乃走古北口。其后軍遇參將郭琥伏而敗，頗得其所掠人畜輜重。始帝怒博不早聞與總督楊選之任寇入也，欲罪之未發。階言：「博雖以祠釐禁不敢聞，而二鎮兵皆其所先檄。若選則非尾寇，乃送之出境耳。」帝竟誅選，不罪博。進階建極殿大學士。
袁煒以疾歸，道卒，階獨當國。屢請增閣臣，且乞骸骨。乃命嚴訥、李春芳入閣，而待階益隆。以一品十五載考，恩禮特厚，復賜玉帶、繡蟒、珍藥。帝手書問階疾，諄懇如家人，階益恭謹。帝或有所委，通夕不假寐，應制之文，未嘗逾頃刻期。帝日益愛階。階采輿論利便者，白而行之。嘉靖中葉，南北用兵。邊鎮大臣小不當帝指，輒逮下獄誅竄，閣臣復竊顏色為威福。階當國后，緹騎省減，詔獄漸虛，任事者亦得以功名終。于是論者翕然推階為名相。