薛居正“風度瑰偉”，是個典型的高富帥，身材魁梧，儀表堂堂。秉性孝順，行為善良，生活節儉，雖然他不缺錢，但從不奢侈浪費。薛居正好酒，喝酒幾斗不醉，相當于今天的白酒二斤半，啤酒隨便灌的類型，“飲酒至數斗不亂”，喝酒到幾斗都不會亂搞胡來。為人性格豪爽，處事光明磊落，正直無私，人緣、口碑一直很好。
太祖趙匡胤登基之后，薛居正開始受到重用，調任戶部侍郎。太祖征討李筠及李重進，薛居正管理留司三司，不久出任許州知州。
湖湘平定后，朝廷任命薛居正知朗州。有數千逃兵聚結山澤，做起打家劫舍的強盜，監軍使懷疑城中的一千多和尚跟他們是同伙，準備把他們全部抓起來殺掉。薛居正道：“容我調查一下，切莫傷了無辜。”于是率軍剿寇，擒獲盜賊主帥汪端，經過拷問，得知城里的那些僧侶們跟他們沒啥關系，都沒有參與，千余名僧侶得以保全性命。
乾德元年（963），薛居正加任兵部侍郎。太祖趙匡胤將要親征太原，大量發動百姓運送糧草，當時的河南府正鬧饑荒，逃亡的百姓達到四萬之多，趙匡胤為此感到憂慮，于是就命薛居正乘驛馬去招集百姓。薛居正對百姓加以撫慰，宣告了朝廷對他們的優待政策，僅用十天時間，百姓都恢復生業，繼續耕田種地，社會也得以穩定。薛居正因功被趙匡胤提拔為參知政事，也就是副宰相。
開寶六年（973），薛居正被提拔為宰相。同年，《五代史》修訂完成。一年后，太祖賜薛居正器幣，以示嘉獎。
開寶八年（975）二月，太祖鑒于天下已定，對薛居正等人道：“年谷方登，庶物豐盛，若非上天垂祐，何以及斯。所宜共思濟物，或有闕政，當與振舉，以成朕志。”年歲豐登，萬物豐盛，這都是上天保佑才能如此。太祖告誡薛居正等人應當共思濟物，如果政事有失，你們應當予以拯救，來實現皇帝的志向。薛居正等人愈發勤修政事，來達成皇上的意愿。
薛居正處事寬厚，不喜歡苛察，士大夫對此很為贊許。在宰相這個位置上，薛居正一干就是九年，這期間還經歷了太祖暴亡、趙光義登基、趙普罷相。大宋政壇發生了翻天覆地的變化，薛居正一直屹立不倒，可見此人的情商和城府之高。從參知政事到宰相，十八年來，太祖、太宗對他的恩寵始終如一。
煉丹術，在中國有著非常悠久的傳統，各家各派都有自己的不傳之秘，目的只有一個，那就是期望長生不老。
吃錯藥是很可怕的事情。太平興國六年（981），薛居正已經年近七十，在宋代已經算是非常長壽的了，身體大不如前，開始服用各種各樣的丹藥養生。薛居正到底是吃的什么派的靈丹妙藥，無人知曉，但是這年六月，他吃的丹藥出了問題。
丹砂這種天然礦物質，本身就有毒，長期服用，自然會對身體產生很大傷害。薛居正服用的這個丹藥極有可能是一種含有遇水即燃的化合物，在胃里融化后，就開始發熱，灼燒，直至把人燒死。
話不能亂說，藥不能亂吃。一代賢相，就此火急火燎地死在了丹藥之下。千百年來，死在丹藥之下的帝王權貴數不勝數。保健弄不好就成了作踐，唐太宗李世民服用天竺長生藥導致暴疾；唐憲宗服用柳泌的長生藥后，因中毒而數月不能上朝；唐穆宗李恒、唐武宗李炎、唐宣宗李忱、明朝短命皇帝朱常洛以及清朝雍正帝，這些都是為中國丹藥事業英勇獻身的帝王。
歷史上很多名人都怕老婆，最著名河東獅吼，龍丘居士陳季常與妻子柳氏的故事就發生在宋朝。薛居正也怕老婆，《宋史》載：“居正妻妒悍，無子，婢妾皆不得侍側，故養惟吉，愛之甚篤。”薛居正的夫人“妒悍”，十分潑辣霸道，以至于他的老婆不能生育，沒辦法傳宗接代，他都不敢說納妾的事。搞得最后薛居正只好領養一個兒子薛惟吉。
薛居正很愛這個兒子，不免有溺寵之事，薛惟吉養在讀書人家，卻是一個街頭惡少。
“少有勇力，形質魁岸，與京師少年追逐，角抵蹴趵，縱酒不謹，雅好音樂，嘗與伶人游。”薛惟吉長得也是人高馬大，與京城惡少們一起蹴鞠縱酒，打架斗毆，還喜好音樂，與伶人們在一起吹拉彈唱，就是不喜歡讀書。
趙光義早就知道薛居正的家事，薛相病逝后，趙光義來到靈前吊唁，薛相的妻子出來拜見。
太宗安慰了薛妻良久，而后厲聲問道：“不肖子安在！”薛惟吉正在靈柩一側跪著，聽到皇上這么叫他，嚇得大氣不敢出。
太宗又道：“這小子能不能改變自己的行為啊？如果改不了，恐怕難以繼承先人的志業！不肖子，你可聽到？”
薛惟吉羞得無地自容，從此“盡革故態”，像是變了一個人，開始讀書，又常與賢良的士大夫來往，氣質上慢慢有了變化，大家開始眾口一詞地夸贊他“成了好孩子”。