當時楊嗣昌已須發皆白，罹患重病，他在崇禎十四年，1641年正月八日就向皇帝感嘆：“此身之憂勞病瘁，日嘔痰血，夜不得眠，奄奄垂斃，不敢言矣！更兼襄庫餉無半文，督臣移咨可駭，臣愈增憂憤，不知死所。”
二月二十八日，楊嗣昌為追擊出川的張獻忠而行軍至夷陵時，得知洛陽、襄陽相繼失守及二王被殺的消息時，深感無顏面對皇帝，徹底崩潰。
從此楊嗣昌飲食不進，走到荊州沙市徐家園時便臥床不起，一切事務交給監軍萬元吉處理，并通知家屬來荊州見他最后一面。
三月初一日，楊嗣昌死于沙市。
關于他的死因，有記載他是自縊或服毒而死，但都是傳聞之詞，其實是因為洛陽、襄陽失守成為壓倒駱駝的最后稻草，使本已重病在身的楊嗣昌驚憂交加而死。
楊嗣昌去世后，崇禎帝親撰祭文，追贈太子太傅，并哀嘆：“自楊嗣昌歿，無復有能督師平賊者。”
雖然崇禎皇帝朱由檢也下令追究楊嗣昌使二藩淪陷的責任，但最終以“議功”之例免罪。
針對攻擊楊嗣昌的上疏，崇禎帝也一概留中。
朱由檢把六部九卿、科道等官召進宮內，宣布：“楊嗣昌系朕簡用，用兵不效，朕自鑒裁；況尚有才可取。”
接著朱由檢訓斥上疏的臣工是“大家排斥，意欲沽名。本該重治，爾等又說朕庇嗣昌，姑饒這一遭。”
楊嗣昌以輔臣之禮葬于龍陽縣，兩年后張獻忠破武陵，扒開楊嗣昌的墳墓并燒其靈柩。
針對愈演愈烈的明末農民起義，楊嗣昌奪情起復兵部尚書后，就于崇禎十年，1637年四月十六日在《敬陳安內第一要務疏》中向崇禎帝提出了“四正六隅十面網”的剿匪戰略。
楊嗣昌將農民軍重點活躍的陜西、河南、湖廣、鳳陽作為“四正”，這四處的巡撫對農民軍以剿為主，以防為輔。
將“四正”周邊的延綏、山西、山東、應天、江西、四川作為“六隅”，這六處的巡撫對農民軍以防為主，以剿為輔。
“四正六隅”合為“十面網”，如果農民軍在陜西，那么陜西、四川、湖廣、河南、延綏、山西各巡撫張網六面合圍。
以此類推，農民軍出現在“四正”任一地區，都會有六個巡撫張網以圍困之，而五省總督和五省總理則負責剿殺。
這是楊嗣昌抓住農民軍流動作戰的特點，而精心設計的圍堵戰略。
楊嗣昌鑒于農民軍主要活動于夏秋兩季，冬春兩季天寒地凍不便流動，所以他選擇今冬明春，十二月、正月、二月，三個月作為圍剿之期，把主戰場擺在河南、陜西兩省，分別包圍，各個擊破，決不能讓盤踞在陜西的闖將李自成、過天星惠登相等部進入河南，也不能讓河南、湖廣等處的各部與之會合。
為此，嚴令陜西巡撫阻斷于商南、雒南，鄖陽撫治阻斷于鄖陽、襄陽，湖廣巡撫阻斷于德安、黃州，安慶巡撫阻斷于英山、六安，鳳陽巡撫阻斷于潁州、毫州，應天巡撫堵于潛山、太湖，江西巡撫堵于黃梅、廣濟，山東巡撫堵于徐州、宿州，山西巡撫橫截于陜州、靈寶，保定巡撫飛渡延津一帶。
然后五省總理熊文燦率邊兵，監軍太監劉元斌率禁軍，河南巡撫率左良玉、陳永福部，同心并力，合剿中原，擺出不盡不休的架勢。