那么進可兼并天下，退也可三分鼎立。但是如果孫權臣服了魏國，那么魏國方面一定會讓孫權前去洛陽朝見，
至少也會要求太子去做內侍。屆時倘若孫權抗命，魏國就有順理成章的理由出兵討逆，征伐吳國。
而到那時，蜀國軍隊也必定順長江而下，尋找時機進攻吳國。如此一來，江南之地也就不再歸孫權所有了。
孫權思量許久，認為鄧芝言之有理，于是便與魏國斷絕關系，專與蜀國聯合，并遣使者張溫到蜀國回訪。
建興二年（公元224年），蜀國再次派遣鄧芝出使吳國。孫權向鄧芝表示，倘若天下太平，
蜀吳兩國君主分而治之豈不是一件樂事。鄧芝卻稱天上沒有兩個太陽，地上也不會有兩個君王。
倘若消滅魏國后，吳國還不能夠認清天命而歸順蜀國，那么為人之君就會各自去光大自己的德澤，
為人之臣也會各自去竭盡自己的忠誠，而將領們也會各自握錘擂鼓，到時候戰爭就要重新開始。
孫權聽了笑稱鄧芝竟誠實至此。孫權在后來寫給諸葛亮的信中有言，在蜀國前往孫吳的使者之中，
丁厷說話浮夸鋪張，陰化又不善言辭，真正能促進兩國關系和睦團結的人，只有鄧芝。
建興六年（公元228年），諸葛亮策劃出師北伐，準備攻打岐山，進駐漢中（今陜西省漢中市）。
鄧芝被任命為中監軍、揚武將軍，與時任鎮東將軍的趙云據守箕谷（今陜西漢中西北地區），
佯裝要攻打郿縣（今陜西省寶雞市轄縣）以吸引曹真所率領的魏軍主力。然而，隨著馬謖在街亭之戰中為張郃擊敗，
諸葛亮的計劃暴露，鄧芝與趙云所率疑兵遭到了曹真主力的進攻，因兵力差距懸殊而戰敗。
不過因為有趙云收斂群眾固守，此戰并未造成重大損失。事后，諸葛亮曾問鄧芝，街亭退軍，
兵將散亂無序，潰不成軍，為何唯獨箕谷退兵，這些兵將們都沒有彼此失散呢。鄧芝表示，
只因有趙云親自斷后，軍需物資才沒有丟失，兵將之間也未曾潰散。
建興十二年（234年），諸葛亮去世。鄧芝升任前軍師、前監軍，兼兗州（今山東省西部及河南省東部地區）刺史，
封陽武亭侯。不久后，鄧芝又擔任江州（今重慶市渝中區）地區的軍事指揮官。
鄧芝多次與孫權通信，致以慰問，孫權也饋贈他豐厚的禮品。
延熙六年（公元243年），鄧芝升任車騎將軍。后來又被朝廷授予節杖。
延熙十一年（公元248年），涪陵（今重慶市彭水縣）屬國的大姓徐巨叛亂，殺死了屬國都尉造反，
鄧芝領軍前去鎮壓，殺死造反者的首領。平息叛亂之后，鄧芝又采取措施，將當地的富豪大姓五千多家遷入蜀地，
直接受蜀漢中央政權的控制，避免了涪陵再次發生大姓反叛事件，并在當地選拔驍勇的將領管理軍隊，使百姓得以生活安定。
在為鄧芝算命時，張裕預測鄧芝70歲時將晉升為大將軍并封侯。果不其然，243年鄧芝被封為車騎將軍，
這一職位相當于大將軍。如果張裕的預測準確，那么鄧芝的出生年份大約在171年左右。根據《三國志》記載，
宗預曾批評鄧芝七十歲高齡仍然緊握兵權。綜合分析，鄧芝的生年應在168年至177年之間，離世時約80歲。
根據張大可和朱枝富所譯的《三國志精選新繹》中，鄧芝享年74歲，故生年應為177年。
三國時期孫吳開國皇帝孫權評價在蜀國的使者之中，丁厷說話浮夸鋪張，陰化不善言辭，真正能促進兩國關系和睦團結的人，只有鄧芝。
西晉史學家陳壽在《三國志》中評價鄧芝為將二十多年，賞罰分明，體恤士卒；他在官場上不懂得矯飾個人情緒去巴結士人；
生活中也是追求簡樸，為官卻不為家人謀利，是堅貞清高之人。