十二月二十五日，秦良玉率軍抵達廣州城下。此前她自福州南下時一路招兵買馬，至廣州時已聚集起十萬大軍，正欲全力攻取此城。廣州城此時由佟養甲、李成棟鎮守，城中兵力僅三萬，遠不及秦良玉麾下兵馬。
然而，清軍南下以來勢如破竹，自關外直驅嶺南，大乾軍隊早已聞風喪膽，秦良玉所部也難免未戰先怯。偏偏此時又傳來消息：吳三桂、尼堪、孔有德三路清軍已南下攻取湖廣，正準備與佟養甲、李成棟合兵，共同進剿廣西。
十萬大軍雖人數占優，卻在“前后夾擊”的絕境下士氣跌至谷底。
城上的佟養甲看得真切，轉頭對李成棟道：“乾軍心虛，正是出擊時機。”李成棟點了點頭，當即點起五千精銳，打開城門直沖敵陣。
秦良玉在陣前厲聲呼喊，想穩住軍心，可麾下士兵早已慌了神，見清軍沖來，有人轉身就跑，接著便像決堤的洪水般蔓延開來。不過半個時辰，十萬大軍就散得七零八落，秦良玉身邊只剩數百親兵。
秦良玉萬萬沒料到軍心竟渙散到這般地步，只能率殘余親兵拼死突圍。混戰里，一支冷箭突然從清軍陣中射出，正中秦良玉小腹，她當場栽落馬下，氣絕身亡。剩余親兵沒了主帥，瞬間亂了陣腳，很快被清軍剿滅，十萬大軍要么四散逃命，要么棄械投降。此役，清軍以少勝多，大獲全勝。
不久后，廣州城漸趨安定，已戰死的秦良玉再度復活。縱使歷經多次挫折、數度殞命，她抗清的決心始終未改。
在短暫的休整之后，秦良玉離開了廣州城。一路上，她不斷收攏著各地潰散的兵卒，這些人都是在抗清戰爭中失去了方向和組織的散兵游勇。秦良玉以她的威望和勇氣，將這些人重新凝聚在一起，組成了一支新的軍隊。
這支軍隊雖然規模不大，但卻充滿了斗志和決心。他們跟隨著秦良玉，一路向西，目標直指永歷帝所在的地方。秦良玉深知，只有與永歷帝會合，才能更好地組織力量，繼續投身于抗清的事業中。
二十六日，永歷帝龍邦濟得知廣州失陷，秦良玉兵敗的消息后，離開肇慶前往梧州避難。
不久，肇慶失守，梧州告急，龍邦濟又由梧州倉皇逃到桂林。在大臣劉承胤的勸說下，龍邦濟又離開桂林進駐全州。當他發現劉承胤想把自己作為投降的禮物送給清軍時，急忙連夜逃出全州，經由靖州逃到柳州。在柳州，他的行裝又被土司劫掠一空。
永歷元年正月十九日，李成棟率軍由三水進至高明，留守肇慶的大乾兩廣總督朱治澗不戰而逃。李成棟即命部將羅成耀留鎮肇慶，自己領主力進攻梧州。梧州守將陳邦傅棄城而逃。二十九日，李成棟占領梧州。二月，大乾的內閣首輔丁魁楚投降清軍，被殺。
永歷元年正月初一，鄭成功在小金門，以“忠孝伯招討大將軍罪臣國姓”之名誓師反清。
“忠孝伯”是隆武帝龍昱善賜予鄭成功的爵位，“招討大將軍”是隆武帝授予他的官位；鄭成功原名鄭森，隆武帝不僅賜名“成功”，還賜其國姓“龍”。因父親鄭芝龍已降清，鄭成功遂在名號中自稱“罪臣”。
張獻忠死后，大西軍余部便由孫可望統領，向貴州省進軍。永歷元年正月十二日，大西軍攻克遵義；同年二月，又相繼拿下貴陽與定番州。
到了四月，大西軍揮師進入云南，迅速攻占昆明，并逐步平定云南全境。