各地衙門不敢耽擱，立即奉命采取遮斷交通，嚴密檢查的方式，圍繞鼠疫最嚴重的一些州縣組織起重重防線，防止疫情過度蔓延。
首先，長江沿岸禁止航行，片板不得入江，所有從船只集中當地州縣碼頭，由軍隊統一管理，所有損失由當地衙門出資補助。
各地路口更是貼滿了橫幅，上書：南下逃難莫亂跑，服從安排管吃好，堅決打贏防疫戰，天佑大明渡難關！
在上級官員的逐級嚴令下，江南各地貼出了禁止走親訪友的告示，有些地方的宣傳口號頗為奇特，上書：今年上門，明年上墳！
有的地方，村口寫著：此路禁行，外來人員私自進村等于屠我村莊！入者，人必殘！
還有的地方，當地甲長面帶口罩，手持青龍偃月刀守在村口，禁止任何外來人員進村，如有觸及，毫不手軟......
四月中，疫情得到控制，但仍在一定范圍內擴散，究其原因，便是感染之人死去的尸體通過蠅蟲傳播病毒。
為此，朱慈烺專門召開了朝會，討論過這個問題。
在他的示意下，在南京城匯報工作的兩廣總督楊士聰，在朝會上提議火化這些尸身，控制疫情傳播。
沒有意外，楊士聰遭到了群臣的抵制辱罵，在當時，火化相當于挫骨揚灰，誰愿意將自己的親人燒成灰？這簡直就是大逆不道！
“死者為大，入土為安，楊士聰你枉讀圣賢書，竟想出如此違倫理道德之事，真是我輩讀書人的恥辱！”
“對，其言可誅！”
面對群臣呵斥辱罵，楊士聰硬著頭皮道：“鼠疫橫行，此間威力大家也看到了！嚴重性已經超越了孝道，當以大道之法，讓附身瘟疫回歸天地！”
朝會爭吵熱烈，朱慈烺即時終止，就此作罷。
第二日，楊士聰坐船自海上反還廣東，一回到廣東，他立即下令收集感染鼠疫而亡的疫尸千具，并將之集中在城外焚燒火化。
聞訊的江南文人口誅筆伐，民情亦是洶洶，紛紛指責楊士聰喪盡天良，請奏太子將之誅殺，以平民憤！
在漫天的奏本中，朱慈烺強行按下此事，并拖延了一個多月，最終功夫不負有心人，兩廣之地的疫情得到大大的緩解，死亡人數急速下降，感染之人也越來越少。
當楊士聰再次出現在南京城時，上奏道：兩廣之地再無感染鼠疫之人，臣請天下效仿！
都察院左都御史李邦華不信這個邪，決定親身前往廣東視察，揭穿此獠的真實面目，然而當他乘坐快船抵達廣州時，發現此地已經解除了封城封路，往來之人不斷。
李邦華親身巡視了幾個地方，又微服私訪了一番，最終得出結論：楊士聰沒有說謊，廣東疫情真的退去了！
李邦華當即上書，奏請各省效仿兩廣之法，焚燒病尸。
不過他到底怕得罪天下讀書人，便在后面加了一條：請朝廷為火化者賜棺入土安葬。
此事震動了整個江南之地，朱慈烺自然表示同意，又下令將患者接觸過的家具、用物等一并焚燒，損失由當地衙門補償......
經過數月的宣傳，大量銀錢和糧食的投入，各地嚴厲的監控預防，江南各省疫情漸漸好轉，鼠疫得到了有效的控制，除長江沿岸各府縣，南方各省陸續解除封城封路。
這一場防疫戰下來，朱慈烺數年之間囤積的糧草幾乎見底，加之北方鼠疫依舊泛濫，他不得不推遲大規模舉兵北上掃除流寇的計劃。