弘治三年，室町幕府與一揆戰于加賀，未克，翌年，將軍義輝公親征，彈正少弼輝虎公請命為先鋒，攻伐十余日，尾山御坊乃克。
太閣憲義公，時任關東管領，與室町幕府為敵。
弘治四年，八月五日大風，東海道受災，憲義公親自賑災。弘治大饑饉開始爆發。
弘治五年三月，憲義公出兵甲斐，將軍義輝公召集天下大名征討憲義公，此為上杉包圍網之始。
三月十五日，憲義公與義輝公在小田井原對陣。
十六日，兩軍激戰，室町幕府大軍不敵，恰在這時，時任彈正少弼的輝虎公帶領本部突擊，與憲義公交戰于陣前。
輝虎公曰：天下之主不可弒也。
憲義公曰：此乃吾之主，吾亦為其臣，何故阻我報仇？
輝虎公曰：或為小人作祟！勿負弒主之名。
憲義公見御駕遠離，遂領兵后撤。
十七日，憲義公重整旗鼓，再度攻入信濃，陷佐久郡，其后攻戶石城，守將真田幸隆，未克。
十八日退回佐久郡前山城，引兵而還。
憲義公返回江戶，便命上杉憲盛，佐竹義昭攻伐陸奧，先后滅白河結城氏，相馬氏等國人。
伊達氏趁此機會，以室町幕府大義聯合陸奧國人與憲義公為敵。
七月，憲義公以太田資正為大將，水谷正村為軍師，處理陸奧，上杉軍連連獲勝。
弘治六年，二月大雪，疫病持續爆發。
三月，將軍義輝公卷土重來，七萬幕府軍布陣戶石城。憲義公當即領兵五萬，布陣前山城。
當是時，幕府軍爆發疫病，然上杉軍得以控制，幕府軍驟然潰敗，大軍西遁。
憲義公再攻戶石城，未克，國崩亦無效，引兵而歸。
六至十月長雨，莊稼毀壞，百姓困苦，憲義公親自賑災。
弘治七年，三月十三日，憲義公攻伐信濃，義輝公因病無法親征，由三管領以及和田惟政領兵兩萬五千，與輝虎公三萬匯合，救援武田氏。
三月二十四日，三好長慶率軍突襲，義輝公帶病出征，以一萬五千對陣三好兩萬五千，兵敗攝津，將軍義輝公死于亂兵之中，輝若丸在奉公眾保護下逃離京都，遠赴近江朽木谷。此為弘治之變！
四月二日，消息傳至信濃，幕府軍當即撤離，回援義輝公。
輝虎公與武田氏共守戶石城，未克，憲義公引兵而還。
有歸還者帶回將軍遺詔，曰：吾之后，天下何人是內務對手？上杉者，本吾足利外戚也，今內務之妻，亦為吾之義妹也。
天下，有德者居之，吾愿吾義妹與內務之嫡長子可為源氏長者，愿內務善待吾子。
此詔被三管領秘密焚燒，然和田惟政與三淵藤英設計逃離京都，最終只有和田惟政到了越后，將此事告知輝虎公。
輝虎公又驚又怒，大呼一聲之后，竟吐血昏厥。
輝虎公大病三日，隨后與關白一起拜訪憲義公，憲義公聽聞此事，曰：此三賊也，吾必殺之！
十至十二月，大旱，作物有損。
弘治七年改永祿，是為永祿元年，武田氏當主晴信投降，削發出家為信玄，讓位其資義信，領有甲斐半國。
信濃歸于憲義公，憲義公讓小笠原，村上重回信濃，同時，真田氏并未受罰，任久領有真田鄉。
永祿二年，太田資正平定陸奧。
永祿三年，五月，憲義公正室平井殿誕下長子鶴千代。
七月，憲義公領兵十萬西進上洛，其麾下兵強馬壯，名將如云，所過之處，無一人是敵手。
三好氏與三管領，一向宗，根來眾等聯手，號稱十五萬兵馬，與憲義公在關原對戰。
此戰，憲義公勢如破竹，激戰三個時辰，聯軍潰敗，上杉軍追亡逐北，伏尸數萬，流血漂櫓，此為關原大戰。
憲義公入主京都，覲見天子，得天子之許，以及和田惟政保留的義輝公密函本件，憲義公長子鶴千代繼承足利家名，稱足利憲輝，重開幕政于江戶。
永祿四年，畿內，四國平定。
永祿五年，山陰山陽兩道平定。
永祿六年，朝廷大軍入九州，九州諸大名降服。如此天下大定。
憲義公平定天下后，設立中央法于藩國法，組織內閣，挑選公卿中有才之人，同時也對武士有才之人進行選拔。
值此設立內閣管朝政，幕府管軍務之格局。朝廷內又設文武堂，由朝廷內選出半數公卿，半數御家人進行立法，天子旁聽，有一言否決之權，然，第二次提議超過七成，天子反對無效。世人稱三權分立。
……
元龜八年，一月十八日，晚，時年八十五歲的太閣憲義公，在睡夢中溘然長逝，舉國哀痛。
后任太閣為庶長子上杉憲平之孫上杉憲忠。