楊嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大壓力，不僅李希沆、王志舉等言官要求追究他的責任，他本人也屢次上疏引咎辭職。
崇禎帝貶斥了彈劾他的言官，并令他落職帶冠視事，不久以敘功名義使其官復原職。
楊嗣昌已有脫身之意，遂推薦四川巡撫傅宗龍接替他的兵部尚書之職。
沒過一個月就傳來張獻忠撕毀招安、起兵造反的消息，楊嗣昌知道后頗為不安，因為招撫張獻忠的熊文燦正是他本人推薦的，熊文燦被捕，他顯然難脫干系。
崇禎帝似乎也漸漸發覺楊嗣昌有點不靠譜，自己已經力排眾議委以重任，如今不如令他外出督師，倘若成功，便可以對外面有個交代。
楊嗣昌揣摩帝意，請纓督師，崇禎帝順水推舟，于崇禎十二年，1639年八月二十五日下旨命楊嗣昌督師平寇，賜尚方寶劍。
經過一番準備后，楊嗣昌于九月六日陛辭，當日平臺餞行時崇禎帝贈詩曰：“鹽梅今暫作干城，上將威嚴細柳營。一掃寇氛從此靖，還期教養遂民生。”
楊嗣昌聽罷，邊哭邊拜，隨后離開京師，踏上不歸之路。
楊嗣昌抵達湖廣襄陽行營以后，便積極展開部署，以圍剿張獻忠。
崇禎十三年，1640年二月，楊嗣昌麾下的總兵左良玉在川東夔州府太平縣瑪瑙山大敗張獻忠，楊嗣昌報捷戰果“斬馘三千六百二十，墜巖谷死者無算。”
張獻忠的妻妾高氏等和軍師潘獨鰲都被俘虜，押往襄陽。
崇禎帝聞訊大喜，不僅加封左良玉為太子少保，還親筆慰諭楊嗣昌。
但是，由于楊嗣昌沒能處理好諸將關系，導致左良玉和賀人龍兩員驍將都不肯聽命，陜西總督鄭崇儉也對他陽奉陰違。
崇禎十三年，1640年八月，官軍在夔州府大昌縣土地嶺吃了敗仗，局面再度惡化。
因為四川巡撫邵捷春無能，楊嗣昌親自來到重慶主持圍剿。
張獻忠流竄四川，楊嗣昌尾隨追擊，疲于奔命，張獻忠曾作順口溜挖苦道：“前有邵巡撫，常來團轉舞；好個楊閣部，離我三天路”。
當時楊嗣昌曾貼出告示說：有能擒斬張獻忠者，賞銀萬兩。
不久后他的行營衙門驚現張獻忠的傳單，上面寫道：“有斬閣部者，賞銀三錢。”
楊嗣昌瞠目結舌，對周圍疑神疑鬼，身心更加痛苦。
崇禎十四年，1641年正月，張獻忠又在開縣黃陵城大破猛如虎所部，出川直趨襄陽。
與此同時，一直被圍困在奉節魚腹山的李自成也利用左良玉與楊嗣昌的矛盾，突圍轉進河南，并攻陷了洛陽，處死皇叔福王朱常洵。
二月五日，楊嗣昌一直認為安全的行營襄陽為張獻忠所奇襲，襄王朱翊銘被殺。
張獻忠在處死朱翊銘時還說：“吾欲斷楊嗣昌頭，嗣昌在蜀，今當借王頭，使嗣昌以陷藩伏法。”