在南郡之戰中周瑜被箭所傷，因傷勢嚴重退兵。
曹仁聽說周瑜重傷后，親自帶軍到周瑜陣前，周瑜親自軍營激勵士氣，曹仁見狀便撤退。
周瑜與曹仁在南郡相持一年多，數次交戰中傷亡很多，曹仁損失慘重，不能支撐，于是放棄南郡，向北突圍。孫權任命周瑜為南郡太守，駐軍江陵。
建安十六年三月，關中割據各地的將領聯合反叛，共有部眾十萬人，據守在潼關。
曹操命安西將軍曹仁率領各軍進軍潼關，但是下令不可以接戰。
同年八月，曹操親率大軍抵達潼關，與馬超等叛軍隔著關隘扎營，后與馬超在渭南交戰，擊破馬超軍。
建安十七年，蘇伯、田銀反叛，曹操派曹仁兼任驍騎將軍，督領七軍聲討田銀等人，曹仁一舉擊破叛軍。
建安二十二年，曹操攻破居巢，在須濡口擊退孫權后，留下夏侯惇、曹仁、張遼等屯駐于揚州境內的居巢。
不久，曹操又命曹仁離開揚州境內的居巢，代征南將軍之職，駐軍樊城，鎮守荊州。
建安二十三年）十月，宛城守將侯音反叛，生擒出逃的南陽郡郡長東里袞，在宗子卿的勸諫下，侯音釋放了東里袞，
隨后宗子卿逃出追隨東里袞集結殘余部隊，包圍了侯音，恰好此時，奉曹操之命前來討伐侯音的曹仁率大軍前來，兩支部隊同時進攻，宛城很快就攻下。
次年正月，曹仁下令屠城，并斬守將侯音，然后帶軍回到樊城，正式拜為征南將軍。
建安二十四年，關羽親自率軍攻打曹仁據守的樊城，曹仁命左將軍于禁、立義將軍龐德等，駐防樊城之北。
時至八月，聯綿大雨，漢水決口泛濫，于禁龐德的軍隊全部覆沒，于禁跟各將領登上高處躲避洪水，關羽乘坐大船猛烈攻擊，于禁等人投降。
龐德奮戰不敵，部署全部投降后龐德乘坐小船逃走，準備去投奔曹仁，途中被關羽生擒，龐德拒不投降被關羽斬首。
關羽乘勝再次猛攻樊城，城墻在大水中被侵蝕，有些地方開始崩壞。
有人有人勸說曹仁趁還未被包圍應連夜出逃，汝南郡長滿寵認為山洪不會持久，并且關羽不會向前推進，如果逃走將會失去黃河以南的領土，應該堅守到底。
“曹仁贊同，于是把白馬沉入水中跟全軍盟誓，同心固守。”
“此時，城中能作戰的部隊只有數千人，關羽在城外包圍，內外消息完全斷絕。”
“不久，曹操命徐晃救援曹仁。當時關羽駐扎在偃城，徐晃就近扎營挖掘壕溝，故意顯示將會一直挖掘到偃城之南，切斷關羽部將的后路，關羽部將燒營退兵。”
“徐晃得到偃城，但是兵力不足以解樊城之圍，于是射箭傳書，讓曹仁讓他知道外有救兵，用以穩定軍心。”
“曹操親自帥大軍，從洛陽出發準備南下援救曹仁，侍中桓階勸諫曹操親征會適得其反，曹操接受建議，駐軍摩陂，先后派出殷署、朱蓋等十二支部隊增援徐晃。”
“勢稍退后，徐晃等人從外圍進攻關羽，曹仁得以擊潰敵軍突出重圍逃出來，關羽率軍退走。”
“漢獻帝延康元年，曹丕即位為魏王，拜曹仁為車騎將軍，統率荊、揚、益州軍事，進封陳侯，增邑二千，并前總數三千五百戶。”
“孫權派將領陳劭占據襄陽，文王詔令徐晃、曹仁討伐，得勝后進駐襄陽，派將軍高遷等徙漢水之南的未開化之民到漢水之北。”
“次年，文王遣使拜曹仁為大將軍，不久，升任大司馬，執掌軍事大權，駐軍合肥。”
“魏文帝黃初三年九月，曹丕派曹仁率軍至濡須。”
“同年十月，與孫權談判決裂，曹丕親自南征，撤銷郢州，恢復荊州。”
“黃初三年，曹仁率步騎兵共數萬人攻擊濡須，聲稱打算先攻擊東方的羨溪，成功引誘東吳裨將軍朱桓分兵增援羨溪。”
“朱桓軍隊剛開拔，曹仁直撲濡須，朱桓援軍折回卻已來不及，曹仁大軍已經到達，朱桓決定以逸待勞，用主動控制被動，朱桓拔下城頭旌旗，停止擊鼓，用來引誘曹仁。”
“曹仁派曹泰直接進攻濡須城，又派將軍常雕、王雙乘巡邏快艇襲擊中洲。”
“散騎常侍蔣濟認為敵人盤踞在西岸，船艦都在上游，而大軍深入中洲，這是自取滅亡。”
“曹仁堅持，親率一萬人留守橐皋，作為曹泰后援。”