曹洪聽從了他的建議，率軍急進，擊破蜀軍，蜀將吳蘭在混戰中戰死，張飛聽聞消息后大驚，然后率部果然退走。
建安二十四年，劉備軍于定軍山斬殺曹軍統帥夏侯淵，曹操遂親征漢中，誓為夏侯淵復仇。
但劉備堅守險要，曹軍難以攻克，生病、逃亡的士兵越來越多，不久后曹操只得命令各路軍隊陸續退出漢中。
曹休隨軍退至長安后，被授予中領軍一職。黃初元年，曹丕稱帝，曹休升任領軍將軍，追錄前后功勛，封東陽亭侯。
大將軍夏侯惇薨后，曹丕任命曹休為鎮南將軍，假節都督諸軍事，接替夏侯惇屯駐汝南郡召陵縣，負責抵御孫權。
曹休赴任前，曹丕車駕親臨，還下了鑾輿與曹休執手送別。
當時孫權派遣將領屯駐歷陽，曹休到任后，立即率軍將之擊破，又另遣兵渡江偷襲，燒掉了吳軍設在蕪湖的軍營數千家。
曹休于是升遷為征東將軍，兼領揚州刺史，進封安陽鄉侯，數次抵御東吳，屢立戰功。
后曹休之母去世，曹休本是至孝之人，因此悲痛不已，守孝期間茶飯不思，飲食不進。
曹丕知道后擔心曹休悲傷過度，以致損傷了自己的身體，命令侍中強行脫下他的喪服，詔令其飲食酒肉。
曹休受詔后不得已進行飲食，但形體卻越發憔悴。
之后，曹休向曹丕告假請求歸還故鄉譙縣葬母，曹丕又遣越騎校尉薛喬奉詔來勸慰其不要過度憂哀。
于是讓曹休歸家治喪，曹休只一宿便完成了葬禮，然后馬上又歸還崗位。
回來之后，曹丕特意又親自接見了他，并多加安撫寬慰。
黃初三年，曹丕親征，兵分三路討伐孫權，任命曹休為征東大將軍。
假黃鉞，督前將軍張遼、鎮東將軍臧霸、豫州刺史賈逵等及諸州郡二十余軍從西線出擊洞浦，另有上軍大將軍曹真進攻江陵、大將軍曹仁從東線出擊濡須口。
東吳派遣建威將軍呂范指揮五路大軍，以水軍的優勢抗擊曹休。
曹休當時壯志滿懷，盼望建立功勛，于是上表說：“臣愿率領精銳之師即刻渡江，大軍虎步踏平江南，從敵人那里奪取糧草補給，則一定可以取得勝利。如果臣殞命疆場，請陛下不要掛念。”
但臧霸等人不愿孤軍犯險，曹丕雖然贊嘆曹休的豪氣和決心，但也認為風險太大，沒有準許，因此計劃擱置。
不久后，暴風正好吹斷了呂范船隊的所有纜繩，被吹散的吳軍船只紛紛漂到曹休等人的營壘前。
曹休趁機下令出戰，魏軍在將領王凌帶領下斬殺吳軍數千，俘獲大量的舟船，取得大捷。
曹丕于是下令曹休的軍隊立即渡江，但東吳的救援船隊很快開至，收攏了散卒后退還江南。
“黃初三年九月，魏文帝曹丕親率大軍南下征討孫權，任命曹休為征東大將軍，授予黃鉞，指揮張遼、臧霸等將領及各州郡總共二十多支軍隊，進攻駐扎在洞浦的東吳大將呂范。”
“曹休向曹丕上表請愿，希望率領軍隊渡過長江，直撲東吳國境，曹丕擔心曹休孤軍深入，緊急命令曹休停止行動。”
“曹軍抵達長江，夜里突然狂風大作，東吳大將呂范等人的船只被吹到北岸，曹休命張遼、臧霸等人迎頭痛擊，大破吳軍。戰后，曹休升任揚州牧。”
“黃初七年五月，魏文帝曹丕病重，詔令曹休與曹真、司馬懿、陳群共同輔政。”
“曹丕去世，魏明帝曹叡繼位，曹休晉封長平侯。”
“次年，東吳將領審德率軍駐扎在皖縣，曹休進攻審德兵將其斬殺。”
“東吳將領韓綜、翟丹等人先后率領部下向曹休投降。”
“曹休名震江東，朝廷增加他的封邑四百戶，曹休的封邑共計達到二千五百戶。”
“同年十二月，曹休升任大司馬，依然指揮揚州各路軍隊。”
“太和二年五月，東吳鄱陽太守周魴寫信給曹休，表示愿意叛吳投降，請求曹休派兵接應。”