董卓上奏，不愿交出兵權，率領所部人馬駐扎在河東郡，以等待時局變化。同年四月，漢靈帝劉宏去世，少帝劉辯繼位。
大將軍何進與司隸校尉袁紹密謀誅殺專權亂政的十常侍，何太后不允；何進于是征召董卓率兵進入京城勤王，打算以此脅迫何太后。
董卓上奏彈劾中常侍張讓等人，認為他們恃寵而驕，竊權干政，理應收監下獄。
董卓的軍隊還沒有抵達，何進就因為事情敗露，被宦官聯合殺死。虎賁中郎將袁術打算討伐宦官，中常侍段珪等宦官劫持少帝劉辯及陳留王劉協，連夜離開京城，逃到黃河渡口小平津。
董卓得知后，率軍前往京城北郊的北邙山迎接皇帝，劉辯見到董卓的軍隊非常害怕，甚至不能與董卓對話；
陳留王劉協將宦官作亂的事情告訴了董卓。董卓認為劉協更加賢能，而且是董太后撫養長大，董太后與董卓又是同宗，董卓于是有了廢立皇帝的想法。
董卓護送少帝等人返回皇宮，當時何進的弟弟車騎將軍何苗也在京城動亂時被殺，何進與何苗統率的軍隊失去主將，無所適從，于是全都歸附了董卓。
董卓又指使呂布殺死負責京城治安的執金吾丁原，吞并丁原的部隊。因此，整個京城的兵權都集中在董卓一個人手里。
當時，國內遇到大旱，很久沒有下雨。董卓以此為借口，逼迫少帝下詔罷免司空劉弘，自己取而代之。
董卓控制朝廷的軍隊和朝政大權后，提出廢立皇帝，群臣都不敢反對。董卓于是廢黜少帝劉辯為弘農王，將何太后遷居永安宮；
不久，董卓害死弘農王劉辯，又鴆殺何太后。董卓改立陳留王劉協為帝，是為漢獻帝；
此后，董卓升任太尉，被授與節杖、黃鉞和虎賁衛隊，兼任前將軍，晉爵為郿侯。
不久，董卓自任為相國，入朝不拜，劍履上殿，又封他的母親為池陽君，并且為她設置了家令、丞等下屬官員。
董卓掌權之后，在洛陽胡作非為，他縱容士兵搶劫王室宗族、豪門高官，又派人挖開漢靈帝埋葬的文陵，取走陵墓中的珍寶。董卓由濫用刑罰，睚眥必報，以致群臣畏懼不安。
此外，董卓還曾派部下到洛陽東南的陽城縣巡查，恰逢民間二月祭祀土地神的日子，百姓云集，進行祭祀活動。
董卓的軍隊沖入人群，將在場的男子統統砍殺，又搶走百姓的車和牛，把婦女和財物裝上車，砍下的首級則系在車轅和車軸上，驅趕牛車返回洛陽，謊稱進攻賊寇獲勝。
當初，董卓信任尚書周毖、城門校尉伍瓊等人，任用他們舉薦的韓馥、劉岱、孔伷、張咨、張邈等人，離開京城前往各州郡擔任刺史或太守等職。
初平元年（公元190年），韓馥、劉岱等人到任，與袁紹、曹操等人結為聯盟，紛紛舉義兵討伐董卓。
董卓聽說韓馥、劉岱等人反叛，認為周毖、伍瓊與韓馥等人串通勾結，出賣自己，于是誅殺周毖與伍瓊兩人。
當時，河內郡太守王匡屯兵在河陽津，準備進兵洛陽討伐董卓。董卓派遣一支疑兵正面進攻，假裝要從平陰渡過黃河，又暗中調集精銳部隊悄悄從洛陽北面的小平津北渡黃河，繞到王匡軍隊后面，出其不意地發起攻擊。王匡的軍隊在河陽津北被打得大敗，幾乎全軍覆沒。
崤山以東地區各州郡紛紛起兵討伐董卓，董卓心中恐懼。初平元年（公元190年）二月，董卓讓漢獻帝及公卿百官離開洛陽，遷都長安。
漢獻帝的車駕離開后，董卓又下令縱火焚燒洛陽的宮殿，燒毀官舍、民房無數；董卓又將歷代皇帝陵墓挖開，掠奪陵墓中的殉葬寶物。
次年，長沙郡太守孫堅進兵陽人，董卓派遣部將胡軫、呂布攻打孫堅，反被孫堅擊敗。