董卓畏懼孫堅勇猛，派遣部將李傕拜訪孫堅請求和談，遭到拒絕。孫堅率軍在洛陽附近進攻董卓，董卓敗走，放棄洛陽。
初平二年（公元191年）四月，董卓率兵抵達長安，自任太師，號稱“尚父”，他所使用的車駕服飾等，都與天子無異。
董卓又任命弟弟董旻為左將軍，封鄠侯；他兄長的兒子董璜，兼任侍中、中軍校尉，負責指揮京城的防守軍隊；董氏宗族及親屬，全都在朝廷擔任要職。
公卿大臣見到董卓，都要在他的車駕前跪拜行禮，董卓則不予還禮；他還傳令尚書臺、御史臺、符節臺及以下官員，前往其府中稟告公事。
董卓又在長安城外修筑郿塢，儲藏的糧食足夠吃三十年。有一次他去郿塢視察，公卿百官在長安城橫門外為他設宴餞行。
董卓事先命令部下搭起帳篷，與群臣飲宴。席間，董卓命侍衛將北地郡反叛而被誘降的士兵數百人押解上來，就在席間當眾割去舌頭、砍斷手足，公卿大臣無不被眼前慘狀嚇得渾身發抖，董卓卻飲食如故，若無其事。
董卓擒獲崤山以東諸侯討伐他的義兵，就用涂滿豬油的布匹將士兵的身體裹上，然后點火焚燒，先從腳開始燒起。
董卓又抓獲袁紹部下豫州從事李延，用大鍋將其煮殺。董卓所寵幸的胡人，恃寵放縱，多次犯法，被司隸校尉趙謙所殺，董卓大怒，但又敬畏趙謙，沒有加罪，反而派人將司隸都官殺死。
故太尉張溫素來不喜歡董卓，董卓也憎恨于張溫，于是假借天象有變，誣告張溫與袁術勾結謀反，用鞭杖將張溫活活打死。
董卓法令嚴酷，縱容誣告，彼此牽連，冤死的人數以千計。董卓又將長安城中大銅人和鐘架全部毀壞；
廢除五銖錢，另外鑄造錢幣，以致于經濟崩壞，物價飛漲，谷物一斛竟賣到數十萬錢，百姓深受其苦。
初平三年（公元192年）四月，司徒王允設離間計，成功挑撥呂布，與尚書仆射士孫瑞及董卓部將呂布共同密謀誅殺董卓。
恰逢漢獻帝患病痊愈，朝臣在未央殿聚會慶賀。王允與士孫瑞秘密上奏漢獻帝，派遣士孫瑞手持皇帝密詔授予呂布，誅殺董卓。
呂布與騎都尉李肅率領勇士十余人，偽裝成侍衛在北掖門內埋伏，以等待董卓。
董卓的車駕來到宮門處，馬匹受到驚嚇，董卓感到奇怪，打算返回家中；呂布一再勸阻，董卓這才進入宮門，李肅等人當即持戟刺殺董卓，董卓受傷墜車，本想呼叫呂布救駕，呂布掏出詔書傳示眾人，于是殺死董卓。
主簿田儀撲向董卓的尸體，呂布又將其殺掉。隨后呂布命人攜帶皇帝詔書，宣示宮門外；士卒及百姓得知董卓被誅殺，無不歡欣鼓舞，爭相慶祝。
董卓死后，司徒王允夷滅其三族。董卓雖死，其部將李傕、郭汜以為董卓報仇為名，很快率兵反撲，攻占長安，殺害王允等人，呂布兵敗逃走。
董卓當初擔任前將軍，皇甫嵩擔任左將軍，兩人一起征討韓遂，互相爭功，不相上下。
后來董卓被朝廷征召為少府、并州牧，他的軍隊應該交給皇甫嵩，董卓大怒。等到董卓專權，擔任太師，皇甫嵩擔任御史中丞，在董卓的車駕之下參拜。
董卓以勢壓人，詢問皇甫嵩是否服了自己。皇甫嵩回答：“沒想到明公能有今天的成就。”董卓回答說：“鴻鵠之志，燕雀不知。”
皇甫嵩回答說：“昔日我與明公都是鴻鵠，沒想到明公今日變成了鳳凰。”董卓大笑說：“你要是早點服了我，今天也不至于在車駕前參拜。”
董卓率兵進入洛陽，步騎不過三千人。董卓自己嫌棄兵馬太少，擔心其他人不會服從自己，于是連續四五天時間，在夜晚的時候派兵從京城的四個城門悄悄出去，第二天陳列旗幟、敲打戰鼓而進入京城。</p>