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1430年宣德五年，寧遠城今遼寧興城筑成當年，原籍安徽的軍官祖慶率全家老小遷居至此，世代繁衍，世襲明朝寧遠衛軍職并不斷提升，成為寧遠望族。
祖大壽的父親祖承訓，號雙泉，是明朝萬歷年間鎮守寧遠的援剿總兵官祖仁的次子。隨遼東今遼寧東部和南部及吉林省的東南部地區總兵官、寧遠伯李成梁東征西伐，因抵御蒙古騎兵作戰有功，不斷得到提拔，出任遼東副總兵。
祖大壽于1620年泰昌元年為官，授職靖東營游擊，曾被經略熊廷弼上奏表彰。1621年天啟元年為廣寧遼寧北鎮巡撫王化貞部屬，任職中軍游擊。
寧錦大捷
參見詞條廣寧之戰、寧錦大捷
1622年天啟二年，后金與明朝發生了廣寧之戰，明軍戰敗，后金哈赤占領了廣寧，祖大壽帶領部隊避到覺華島。大學士孫承宗督師，以大壽輔佐參將金冠守覺華島。
1623年天啟三年，孫承宗和袁崇煥修筑寧遠城墻，祖大壽負責寧遠城工程，將城墻加高增厚，加強防守功能。
1626年天啟六年正月，哈赤攻寧遠，被守城的祖大壽的將士用大炮炸傷，大敗而退的哈赤不久后傷重不治，皇太極繼位。大敗后金軍之后，祖大壽以軍功升副總兵。
1627年天啟七年農歷五月，后金皇太極率軍再攻寧遠。袁崇煥令祖大壽帶領精兵四千人繞到敵后，總兵滿桂、尤世威等率軍至敵前形成犄角之勢，和清兵激戰于寧遠城下。同年農歷六月，清軍敗走，是為著名的“寧錦大捷”。
1628年崇禎元年，明朝任用袁崇煥督師遼東。同年農歷六月，祖大壽升為遼東前鋒總兵，掛征遼前鋒將軍印，駐守錦州。
后金皇太極曾經給祖大壽寫信，商議派遣使者吊唁明熹宗之喪，并且恭賀新君崇禎登基，祖大壽回信拒絕了皇太極的要求。
滿門皆榮
隨著祖大壽地位的迅速上升，祖氏滿門都獲封官職。祖大壽的兄弟祖大樂、祖大成、祖大弼，子侄祖澤遠、祖澤沛、祖澤盛、祖澤法、祖澤潤、祖可法等，都是上自總兵、下至副將、參將、游擊的各級軍官，分駐寧遠、大凌河今遼寧凌海市、錦州諸城。為表彰祖氏世代鎮遼的功勛，明朝崇禎皇帝即位后，特命于寧遠城內敕建祖氏四世鎮遼的功德牌坊。
己巳之變
參見詞條己巳之變
皇太極打錦州、寧遠不下，便改變了戰略，于1629年崇禎二年農歷十月率十萬大軍從蒙古方向攻入長城，一直打到北京城下。當時，明朝軍隊主力都在山海關外布守，袁崇煥急率祖大壽馳援北京城，并在廣渠門外與皇太極展開激戰。孤軍深入的皇太極怕袁崇煥與北京城內外合擊，不得不撤軍而走，清人銷毀明朝的大量原始記載，為神化自己編造謠言說臨走時布下所謂反間計。崇禎皇帝將袁崇煥下獄問罪，祖大壽既寒心又憤怒，率部東走，崇禎皇帝無奈之下讓袁崇煥寫信招回祖大壽，孫承宗也遣使撫慰，請祖大壽立功贖袁崇煥之罪，祖大壽便又回到了關內。
收復永平
1630年崇禎三年春，后金軍攻克明朝永平等四城，皇太極聽說祖大壽的族人居住在永平三十里村，就命令軍隊去抓人，得到祖大壽一個侄子及其親戚家屬。皇太極給祖大壽侄子一所住宅，并派兵監視。
不久，崇禎皇帝命令祖大壽與山西總兵馬世龍、山東總兵楊紹基會師，率領副將祖大樂、祖可法、張弘謨、劉天祿、曹恭誠等進攻灤州，攻取灤州之后，進逼永平，貝勒阿敏等丟棄四處城池領兵返回后金。于是，祖大壽又回到錦州前線防守。但祖大壽從不只身離開軍營，生怕叫東廠的特務抓了去。