同年10月28日，足利義滿向各地的大名和寺院寄送義弘治法的文件，動員義弘討伐軍，讓細川、京極、赤松等在京大名6000騎向和泉出征，11月8日義滿自己率馬回2000騎向東寺進軍，同月14日進軍八幡。除此之外，包括足利一門在內的幾乎所有守護大名合計的主力30000人將前往和泉。
對于這一戰況，大內義弘進行了評比，決定在堺關城，在短時間內將堺的町要塞化。但是另一方面，義弘卻因為一時的怨恨而忘記了將軍的恩情，所以下定決心，如果天命盡了的話就只有戰死了。然后，把歸依的僧人叫來，在生前準備好葬禮，進行49天的佛事。
據《應永記》記載，在應永之亂中，全國反幕府的勢力都響應了大內義弘。因此，義弘并不是孤立無援，而是與鐮倉公方等各地的反亂軍合作后，在連接京都和大阪灣的堺城中閉門不出。
同年11月29日，大內義弘和幕府軍的戰斗開始，幕府軍的管領畠山基國率領的2000騎向城北口的三扇木門進攻。由于幕府方面在這里投入了山名·北畠的軍隊，所以該所成為了當天最激烈的戰斗區，大內義弘親自帶著200騎趕來奮戰，激烈戰斗后擊退幕府軍。
但是，這次勝利只是暫時的。當時與大內義弘一起發起叛亂的關東公方足利滿兼于同年11月21日率領10000人向武藏府中進軍，但在關東管領上杉憲定的勸諫下停止了進軍，興福寺和延歷寺也停止了舉兵。
同年12月21日，幕府軍進行總攻擊。在這場戰斗中，大內義弘揮著大刀，用盡“入方付”的兵法進行奮戰，僅以30騎之勢進攻畠山基國的嫡子畠山滿家。但是，在義弘后方的石見國人眾200騎在畠山軍內應，激怒的義弘向石見軍進攻，但是害怕的石見勢只有2個町逃跑。
此后，大內義弘欲討伐畠山滿家，畠山軍將其包圍，成為最后一人的義弘大聲喊著“天下無雙的名將左京權大夫義弘入道了，討伐將軍的御目吧”闖入敵人，義弘被討伐。
大內義弘死后，幕府從大內氏那里取得了和泉、紀伊、石見、豐前的守護職，周防、長門策劃在義弘的弟弟中安置順從幕府的人。幕府最初和義弘一起在堺籠城，鎮壓叛亂后投降的大內弘茂擔任周防、長門的守護職。但是，另一個守護領國的弟弟大內盛見反對，家督之爭爆發，勝利的盛見被幕府任命為周防、長門的守護。
在那之后，大內氏歷任戶主遭遇了許多不幸，成為了西日本最大的勢力。但是天文20年（1551年）大內氏在大內義隆一代由于家臣陶晴賢的謀反而滅亡