建安五年（公元200年），劉備在徐州被曹操打敗之后前去依附袁紹。趙云到鄴城見到劉備，二人同床眠臥。劉備秘密派遣趙云招募兵士數百，對外宣稱是左將軍劉備的部曲，而此事袁紹并不知情。劉備在汝南侵擾曹操后方失敗后，趙云便隨劉備來到荊州依附劉表。
建安七年（公元202年），劉備投靠劉表，屯兵于新野。曹操派夏侯惇、于禁等領軍進攻劉備，雙方戰于博望。劉備實施偽遁之計，以伏兵擊破曹軍。趙云于戰斗中生擒了敵將夏侯蘭。趙云與夏侯蘭是同鄉，自小相知，于是向劉備求情，免夏侯蘭一死。而夏侯蘭又明于法律，劉備任用夏侯蘭為軍正。趙云不任用自己所親近的人，他的謹慎思慮，正如他不會親自任用夏侯蘭那樣。
兩扶幼主
建安十三年（公元208年），曹操大軍南下荊州，劉表次子劉琮先舉州投降，然后才派人通知駐守樊城的劉備，劉備無力抵抗曹操，不戰而走，路過襄陽時，城中十余萬百姓自發跟隨劉備，致使行軍速度非常緩慢。曹操率領五千精騎急追劉備，一日一夜，行三百余里，追到當陽境內的長坂。[86]危急之下，劉備丟下妻子和孩子，僅帶著張飛、諸葛亮、趙云等數十騎逃跑。混亂中不見了趙云，有人對劉備說趙云往北邊曹操那里去了，劉備直接用手戟打過去說：“子龍是不會棄我而去的。”而后，趙云懷抱劉備的幼子劉禪，保護著劉備的妻子甘夫人，平安地回到劉備身邊。此戰之后，劉備便任命趙云為牙門將軍。
赤壁之戰后，趙云跟隨劉備平定荊州四郡。劉備任命趙云為偏將軍，并取代投降的趙范，兼任桂陽太守。趙范有一個守寡的嫂嫂姓樊，有傾國的美貌，趙范想將她許配給趙云。但是趙云不同意，推辭說：“我們是同姓，你的嫂子就像是我的嫂子一樣。”當時有人勸趙云接受這名美女，趙云回答說：“趙范是被迫投降的，心不可測，何況天下女子不少。”不久之后，趙范果然藉機逃走，而趙云則毫無牽涉。
建安十四年（公元209年），劉備在平定荊州南部四郡，又得到原屬劉表的部曲萬人之后，成為荊州牧，聲勢漸大，孫權建議雙方結親，劉備便娶了其妹孫夫人。兩年之后益州牧劉璋為防備曹操勢力而向劉備求援，劉備便領兵三萬入益州，留諸葛亮、關羽、張飛、趙云等人留守荊州，[11]并任命趙云為留營司馬，管理軍事事務。此時孫夫人放縱驕橫，她從東吳帶來的侍衛和官吏，也多有不法的行為。劉備知曉后特命趙云掌管內事。孫權獲知劉備西征益州之后，便派了大批舟船欲接孫夫人回去，孫夫人趁機將劉禪也一并帶走，幸虧趙云與張飛一起帶兵在長江截住東吳船隊，并成功奪回劉禪。
克定禍亂
建安十八年（公元213年），劉備與劉璋決裂，從葭萌進攻劉璋，并召諸葛亮等人入蜀支援。諸葛亮與趙云、張飛等率軍溯江西上，一路平定郡縣。在攻克江州后，兵分兩路，趙云率軍由外水深入，攻取江陽、犍為等郡。至次年于成都南面，完成對劉璋的包圍。劉備攻下成都之后，任命趙云為翊軍將軍。
劉備平定益州之后，有人主張將成都城中房舍及城外園地桑田分賜給諸將。趙云反駁說：“霍去病曾說過匈奴未滅，無用家為，現在國賊不只像匈奴只有一個，所以還不到可以安定下來的時候，須等到天下平定之后，再使眾人返回家鄉去耕耘田地，這才是最好的決定。益州的百姓，剛剛遭遇戰禍，現在應該將田宅房產歸還給百姓，先讓他們安居樂業，然后可以使他們服兵役、納戶稅，這樣也能得到益州的民心。”劉備當即便采納了趙云的建議。
建安二十四年（公元219年）正月，劉備聽從法正、黃權等人的建議進攻漢中，漢中守將夏侯淵被黃忠所斬。三月，曹操親自率領大軍來爭奪漢中，并運送大量的軍糧到北山下，有數千萬袋，黃忠認為可趁機奪取這些軍糧，趙云于是授予黃忠兵力去取北山。但是黃忠約定的時間之后仍未回來，趙云便帶著數十騎出了營寨，查看黃忠等人的情況。恰巧遇到曹操派出的大軍，趙云遭到曹軍先鋒部隊的攻擊，剛與敵人交手，曹操的大軍已來到面前，聲勢逼人。趙云便一次又一次地突擊曹軍陣列，且戰且退。曹軍散而復合，趙云突圍而出并退入漢軍的營寨內，此時部將張著受傷，又被曹軍包圍，趙云又一次馳馬突擊曹軍，并救出張著，將他帶回營寨內。此時曹軍已追至漢軍的營寨前，沔陽長張翼正在防守營寨，見曹操大軍殺到，便要閉門拒守。趙云進入大營之后，卻下令大開營門，然后令漢軍偃旗息鼓。曹軍見此情況，懷疑趙云設有伏兵，便向后退去。此時趙云下令鳴擊戰鼓，鼓聲震天，又令軍士以弩箭射曹軍，曹軍驚駭，自相蹂踐，墜入漢水中淹死者甚多。次日劉備親自來到趙云兵營察看昨日戰斗之處，贊嘆說：“子龍一身都是膽也！”于是設宴歡慶直到黃昏，軍中稱呼趙云為“虎威將軍”。