章武元年（公元221年），劉備稱帝，欲進攻東吳，以報孫權伐取荊州、殺害關羽之仇，趙云上諫說：“國賊是曹操，并不是孫權，滅了曹魏之后，東吳孫權自然會臣服。雖然曹操已經去世，但其子曹丕篡奪皇位，引起公憤，應該利用此民憤，先攻占關中，占據黃河、渭水上游以討伐逆賊，那么關東義士必裹糧策馬以迎王師。不該放置曹魏，反而先打東吳。而且與東吳的戰爭一旦開始，就不易停止了，伐吳并非上策。”但憤怒的劉備不聽諫言，執意東征，留趙云都督江州。
章武二年（公元222年），劉備東征大軍敗于夷陵，劉備由秭歸逃回永安，趙云進軍至永安，而吳軍已退。
章武三年（公元223年），趙云被升任為中護軍、征南將軍，封爵為永昌亭侯，隨后又升遷為鎮東將軍。
建興五年（公元227年），在平定南中并和東吳結盟之后，諸葛亮率領諸將進駐漢中準備北伐，趙云隨諸葛亮轉駐漢中。
建興六年（公元228年），諸葛亮出兵北伐，宣稱將由斜谷道出兵，并令趙云、鄧芝為疑軍，占據箕谷，魏大將軍曹真率領大軍阻擋，諸葛亮令趙云、鄧芝在斜谷道阻擋曹軍而自己率領蜀軍主力進攻祁山，趙云、鄧芝由于兵弱敵強，失利于箕谷，但趙云及時聚攏部隊，固守箕谷，沒有造成大的損失。部隊撤退時，趙云親自斷后，阻止曹軍追擊，因此軍資和人員的損失都不大。
而在祁山戰場，蜀軍主力因其督軍馬謖違背諸葛亮的指示，舉動失宜，被魏將張郃大敗于街亭，諸葛亮只好退兵，此次北伐以失敗告終，諸葛亮引疚上表自貶三級，趙云也被貶為鎮軍將軍（一說是減少俸祿）。
蜀軍退兵時，諸葛亮曾問：“街亭退兵時，我軍編制皆混亂成一團，箕谷退兵，編制整齊一如出軍之時，這是何故？”鄧芝回答說：“趙將軍親自斷后，因此軍資沒有遺失，人員編制整齊。”當時趙云軍中尚有多余的絹布，諸葛亮下令分給趙云部隊將士。趙云說：“我軍軍事失利，怎么還能要賞賜呢？請將這些物資全部納入赤岸府庫，在十月寒冬的時候再賞賜給將士們使用。”諸葛亮對趙云品行大為稱贊。
壽終正寢
建興七年（公元229年），趙云去世。
景耀四年（公元261年），劉禪下詔說：“云昔從先帝，功績既著。朕以幼沖，涉涂艱難，賴恃忠順，濟于危險。夫謚所以敘元勛也，外議云宜謚。”大將軍姜維等議，以為云昔從先帝，勞績既著，經營天下遵奉法度，功效可書。當陽之役，義貫金石。忠以衛上，君念其賞；禮以厚下，臣忘其死。死者有知，足以不朽；生者感恩，足以殞身。謹按謚法，柔賢慈惠曰順，執事有班曰平，克定禍亂曰平，應謚云曰順平侯。