孫休下詔表示不計前嫌，同時授李衡威遠將軍之職，又贈以顯示官階品級的戟。
10月28日，吳王封已故南陽王孫和之子孫皓為烏程侯，孫皓弟弟孫德為錢塘侯，孫謙為永安侯。
群臣奏請立皇后、太子，孫休認為這不是當務之急，應該將心思集中在維護國家安定以及強化君主權威上，有關官員繼續請求，孫休沒有準許。
孫綝一家有五人封侯，都掌管皇宮禁軍，權傾朝野。
孫綝帶著牛和酒去拜見孫休，孫休不收，只好送到左將軍張布家里。
酒意正濃的時候，孫綝向張布抱怨孫休對待自己與其它臣子一樣，這是不尊重自己的表現，于是他想要廢了孫休的帝位，另立新君。
張布把這些話告訴了孫休，孫休恐怕他發動變亂，所以多次加以賞賜。
有人報告孫綝心懷怨恨侮辱主上，想圖謀造反，孫休就把那人抓起來交給孫綝，孫綝把那人殺了，從此心里更加害怕。
孫綝有任何請求陳說，孫休都恭敬而不違背。孫綝通過孟宗向孫休要求外出駐扎在武昌，孫休應允。
孫綝將自己所統領的一萬多精兵都帶走了，并且還取走了武器庫中的兵器，孫休不僅沒有阻攔還發了文書好方便孫綝行事。
孫休得知孫綝有謀反意愿后，與輔義將軍張布、左將軍丁奉商量在臘祭集會上將其斬殺。
12月8日，舉行臘祭，百官朝拜慶賀，公卿大臣登上殿堂，孫休命令武士捆綁孫綝，當天就處死，并誅殺三族。
永安三年，會稽郡謠傳會稽王孫亮將回朝作天子，而孫亮的宮人告發孫亮讓巫師禱告祭祀，禱詞有兇惡言辭。
有關主管官員將此事報告孫休，孫亮被貶為候官侯，被遣送到新封地。
半路上孫亮自殺，護送他的人都被判罪處死。孫休分析會稽南部置建安郡，分宜都郡設建平郡。
孫休酷愛讀書，想要找博士祭酒韋曜、博士盛沖一起討論學問。
但張布覺得這兩人性格過于梗直，恐怕會將自己的過錯說給孫休，于是便一直勸諫孫休不要與這二人商討學問。
孫休回答說自己對歷史事件很了解，允許韋曜等人進宮講解書籍，重新學習也無妨。
他已做好防備，不會因擔心韋曜等人說出一些壞話而有所顧慮。
起初孫休為王時，張布為他身邊將督，一向受到他的信任喜愛。
及至孫休登基，對張布厚加恩寵，故張布專擅朝廷大權，做出許多無禮的事情，害怕自己的過錯被韋曜、盛沖說出來，因而特別擔憂。
孫休雖說明白其中用心，心里對此不痛快，更擔心張布因懷疑畏懼而生出變故，竟然就張布的意思，廢止了自己討論學問的行動，不再讓盛沖等人入宮。
永安六年（263年），吳國交趾太守孫谞貪婪殘暴，被百姓所厭恨，孫谞在此之前挑選了郡中手工匠人一千多名送往建業，恰好此時孫休又派遣察戰鄧荀到交趾去，而鄧荀擅自調用孔爵三十頭送往建業，百姓害怕遙遠的勞役，于是就圖謀作亂。
夏季，5月，郡吏呂興等人謀反，殺死孫谞，派使者前往魏國，請求任命他為太守以及領兵，這樣交址也叛吳降魏，孫吳完全處于魏的包圍之中。
冬10月，蜀國因為魏國要對其征伐來使告知吳國。
21日，建業石頭小城失火，燒毀西南部一百八十丈內的建筑物。
22日，孫休派遣大將軍丁奉督率各軍向魏國壽春挺進，將軍留平另到南郡見施績，商討進兵方向，命將軍丁封、孫異前赴沔中，救援蜀國。
蜀主劉禪投降魏國，消息傳來后，停止了救援的行動。丞相濮陽興建議選取屯田一萬人作軍隊。分拆武陵郡置天門郡。
孫休因武陵五溪夷與蜀國接壤，蜀國滅亡后，害怕五溪夷人叛亂，于是就讓越騎校尉鐘離牧暫代武陵太守。
魏國已經派遣漢葭縣長郭純暫代武陵太守，率領涪陵百姓進入遷陵界內，駐扎在赤沙，引誘各夷族部落進攻西陽，郡中一片震恐。
鐘離牧率領他的兵士夜間就上了路，沿著危險的山路行走了近二千里，殺了作惡之民中懷有異心的首領一百余人以及同黨一千余人，郭純等人四敢逃走，終于平定了五溪夷等地。
永安七年(264年)，正月，大赦。2月，魏國大將鐘會死于部將兵變，鄧艾被武將田續所殺，百城無主，孫休于是有兼并蜀國之心，但巴東防守堅固，兵士不能通過，于是讓撫軍步協率兵向西挺進。