“在這以后將近二十年的時間里，輔佐隋文帝楊堅，為隋朝在政治、經濟、軍事各方面作出了重要的貢獻。”
李世民：開皇元年奉命與鄭譯、楊素等修訂刑律，他們大多參照《北齊律》進行刪改和增加，以制定新律，奏請頒行。
制定的新律廢除了梟首、轘身及鞭刑，減輕了徒刑，還取消了一些楚毒備至的訊囚酷法。
如用大棒、束杖、車輻、鞵底、壓踝之類。對舊律作了一定程度的改進。
開皇二年隋文帝楊堅因為長安舊城自漢朝以來，屢經戰亂，凋殘日久，在蘇威、高颎等人的謀劃和商議下，決定在龍首原創建新都。
隋文帝以高颎領新都大監進行監制，新的長安稱為大興。
大興城的規劃和建設大多出自他之手。為后來唐長安城的繁榮奠定了基礎。
其他行政、官制等各種制度，也大都在高颎的主持下，斟酌損益，建立新的制度，鞏固了隋朝的統一局面。
同年，陳宣帝陳頊去世，隋朝廷內外將相議乘機南下滅陳，因隋國基初立，準備不足，奏禮不伐喪。
二月十五日楊堅詔班師回朝。六月十一日楊堅遣使往陳朝吊喪。
此時北邊突厥軍事壓力很大，隋無力南顧，故以禮不伐喪為由，暫停對陳用兵。
開皇七年，蕭巖背叛時，隋文帝詔令安撫江、漢一帶的民眾，在那里很得民心。十一月楊堅問平陳之策于將相。
隋文帝按他這個辦法辦，因此陳國人更加窮困。
開皇八年隋文帝在壽春設淮南行臺省，以晉王楊廣為行臺尚書令，主管滅陳之事，集中水陸軍51.8萬，分為八路攻陳。
時任晉王楊廣元帥長史，三軍的參謀事項，都由高颎決斷。
十二月隋軍兵至長江，各路隋軍勢如破竹，進展迅速。
開皇九年一月二十一日，隋軍攻陷陳建康臺城后，裴矩、高颎受敕收陳內府書畫，得八百余卷。
入建康，見陳叔寶床下京口前線告急密奏尚未啟封。晉王楊廣遣使索要貴妃張麗華。
于是下令在清溪殺了張麗華，楊廣為此非常不高興。
開皇九年平陳大軍還京后，因功加授為上柱國，晉爵位為齊國公，賞布匹九千段，定食邑為千乘縣的一千五百戶。
開皇十年四月尚書都事姜曄、楚州行參軍李君才都上奏請求廢黜他。
二人都得罪而丟官。楊堅的禮遇更甚。楊堅巡幸并州，留守京師。
等楊堅還京，賞他縑帛五千匹，又賞他一座行宮，讓他作莊舍。
他的夫人賀拔氏臥病，隋文帝派人問候，同時前去探病的人也絡繹不絕。
楊堅還親自到他府第去，賞他錢幣百萬，布帛萬匹，又賞他千里馬。
開皇十二年，尚書右仆射蘇威因朋黨之爭而免官，知名之士因而得罪者百余人。
之后隋文帝以越公楊素為尚書右仆射，與高颎同掌朝政。
開皇十五年三月，仁壽宮建成。
隋文帝楊堅先令巡視，上奏仁壽宮太過于奢華，而且建設過程中損失了很多人丁。
“開皇十八年二月高句麗國王高元率眾萬余侵擾遼西，被營州總管韋沖擊敗而逃。”