漢靈帝贊揚蔡邕“博學深奧，退食在公”，蔡邕受到感召，隨即上書陳述自己的看法。
蔡邕指出災害頻現的異象是上天對漢靈帝的警示，想要化解，漢靈帝就不能輕信婦人和佞臣的讒言。
在奏折中，他彈劾了太尉張顥、光祿勛瑋璋、長水校尉趙玹、屯騎校尉蓋升等人貪贓枉法，同時又舉薦了廷尉郭禧、光祿大夫橋玄、前任太尉劉寵等善于謀劃之人，認為漢靈帝可以向他們咨議朝政。
漢靈帝看了蔡邕的奏章后感慨不已，起身如廁；中常侍曹節趁此機會偷看了奏章，并將內容透露給其他官員；那些被蔡邕彈劾的官員得知后，全都對他側目而視，伺機報復。
中常侍程璜很快差人寫了匿名信誣告蔡邕。程璜知道蔡邕與司徒劉郃不睦已久，就聲稱蔡邕是因有私事請托劉邰不成，公報私仇，故意中傷劉邰。
蔡邕很快以假公抱怨，誣害大臣的大不赦之罪被捕下獄，并被判處死刑。
中常侍呂強憐憫蔡邕無罪，上書為其求情。漢靈帝愛惜蔡邕之才，于是也降詔免其死罪，但是蔡邕和他的家人也就此被流放到了北方。
流放途中，中常侍程璜女婿，酷吏陽球還派出刺客追殺蔡邕，不過刺客被蔡邕的忠義所感動，不忍下手，蔡邕才免于一死。
陽球不肯善罷甘休，又賄賂當地官員，要求毒殺蔡邕。受賂的人反而把消息告訴了蔡邕，要他提高警惕。蔡邕再次逃過一劫，此后他定居五原郡安陽縣
蔡邕在東觀擔任郎中時，曾與盧植、韓說等人修撰《后漢記》，遭到流放時，書稿還沒來得及完成。
蔡邕因此上書漢靈帝，奏明他所著的《漢記十意》，并將這《十篇》按條目分好，附錄在奏章的后面。
漢靈帝愛憐蔡邕的才學，又適逢第二年天下大赦，便寬宥了蔡邕，準許他從流放地回到家鄉。蔡邕自從流放到被赦免，前后歷時九個月。
蔡邕將要啟程還鄉之際，五原郡太守王智為他踐行。席間，王智起身歌舞助興，座下的蔡邕卻對他的示好之舉無動于衷。
王智是中常侍王甫的弟弟，素來性情驕傲，蔡邕的舉動讓他覺得在賓客面前顏面盡失，便怒罵蔡邕輕視自己，蔡邕拂袖而去。
王智懷恨在心，隨即密報朝廷，誣陷蔡邕在流放地心懷怨恨，對朝廷多有誹謗之言；宮里的宦官寵臣更加厭惡忌憚蔡邕。
蔡邕自知回到京城不能幸免于難，索性自我放逐，從此隱居于吳郡、會稽郡等地，生活了十二年。
中平六年（公元189年），漢靈帝去世，少帝劉辯繼位；大將軍何進征召董卓進京，謀誅宦官，因事情敗露，何進被殺，董卓率兵進入京城，專權擅勢、把持朝政。
董卓知道蔡邕名氣很大，特地征召他入朝任職，蔡邕原本稱病不仕，董卓以滅族相脅，蔡邕只好從命，被任命為祭酒。
董卓雖然粗鄙殘暴，對蔡邕卻很敬重，先后舉薦蔡邕為高第，補為侍御史，轉任持書御史，又升任尚書。
此后，蔡邕又先后擔任巴郡太守、侍中。漢獻帝初平元年（公元190年）蔡邕被拜為左中郎將，跟隨漢獻帝遷都長安，受封為高陽鄉侯。
董卓的幕僚部屬奉承董卓，把他與姜太公相比，想讓朝廷尊其為“尚父”，董卓就此事去問蔡邕，蔡邕表示姜太公有輔周滅商之功，所以特號太公。
董卓現在雖然位高權重，但是比之尚父還有差距。宜待關東平定，陛下返還京都之后再論此事。董卓聽從了他的建議。
初平二年（191年）六月，發生地震，董卓去詢問蔡邕。蔡邕稱地震是陰盛陽衰，臣下不遵循國家禮制引起的。
蔡邕認為董卓在春天郊祀之時，乘坐紋有金龍的金華青蓋車架，并不合適。董卓于是改乘皂蓋車。
董卓因為欣賞蔡邕的學問，一直對他也禮遇有加，每當舉行宴會，都要蔡邕在旁鼓琴助興。